[发明专利]一种克林霉素磷酸酯的制备方法

说明书

本发明属于化学合成技术领域，涉及一种克林霉素磷酸酯的制备方法。本发明的方法以盐酸克林霉素醇化物为原料制备克林霉素异丙叉碱，再以三氯氧磷为磷酯化剂、1,2,4‑三氮唑作缚酸剂，发生磷酯化反应，得异丙叉克林霉素磷酸酯，最后经混合酸水解脱保护得克林霉素磷酸酯。本发明的方法通过有机酸水解一步法制备克林霉素磷酸酯，该方法节能环保，所得克林霉素磷酸酯的收率高、纯度好、成本低，能直接得到成品，无须后续再对产品进行精制，使得克林霉素磷酸酯的摩尔收率可达96.15％，且产品晶型好(堆密度、流动性)，非常有利于无菌分装。

技术领域

本发明属于化学合成技术领域，涉及一种克林霉素磷酸酯的制备方法。

背景技术

克林霉素磷酸酯(Clindamycin Phosphate)，化学名为6(1-甲基-反-4-丙基-L-吡咯烷甲酰氨基)-1-硫代-7(s)-氯-6、7、8-三脱氧-L-苏式-a-D-半乳辛吡喃糖苷-2-磷酸酯，白色结晶性粉末，有吸湿性，在水中易溶，在甲醇中微溶，在乙醇、丙酮中几乎不溶。其结构式为：

克林霉素磷酸酯在临床上应用极为广泛，它是盐酸林可霉素的衍生物，属于抗生素药物，作用机制为抑制细菌蛋白合成。它的抗菌谱与林可霉素相同，对金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、溶血性链球菌，草绿色链球菌、肺炎球菌、白喉杆菌等革兰氏阳性菌以及消化球菌，消化链球菌、脆弱类杆菌、梭杆菌属、真杆菌、丙酸杆菌等厌氧菌有抗菌作用。以高效、广谱、低毒的抗菌特性，副作用少而被国内外广泛采用。我国是生产克林霉素磷酸酯通过工艺优化，不但会改进克林霉素磷酸酯的合成工艺，也会使盐酸克林霉素的原辅料成本下降，劳动强度降低，缩短生产周期，降低生产成本，创造良好的经济效益。因此，开展工艺优化工作将带来很好的社会价值和市场前景，具有较重要的现实意义。

申请号为200710071197.8的专利中公开了一种克林霉素磷酸酯的制备方法：盐酸克林霉素与固光在氯仿溶剂中在50～80℃条件下进行氯化反应，再经醇化、酮化，而后在吡啶和三乙胺共同催化作用下，在丙酮溶剂中与三氯氧磷进行酯化。该方法通过固体光气氯代工艺制备克林霉素磷酸酯，存在安全的隐患。

目前，合成克林霉素磷酸酯的路线主要为以下三种：

1.三苯基膦或Rydon试剂法：是以盐酸林可霉素为原料，经环化、氯化、水解、开环、醇和，得到克林霉素醇化物，在经酮化、酯化、水解、吸附、结晶后得到克林霉素磷酸酯。但是此工艺因使用三苯基膦、乙腈、甲醇等原料，导致污染严重，劳保要求高，且三苯基膦和副产物三苯氧膦在工艺过程中很难彻底去除；在一定程度上影响了产品质量。20世纪80年代后期人们已经不再使用此工艺。

2.三氯氧磷氯代工艺：进入80年代中后期，国内外出现了一些合成克林霉素磷酸酯的新工艺，该工艺先由DMF和三氯氧磷生成Vilsmeier试剂，再直接和盐酸林可霉素加合，使氯取代羟基，加合物经碱水解得到克林霉素游离碱，进一步浓缩加盐酸乙醇结晶得到盐酸克林霉素醇化物，再酮化然后在吡啶的催化作用下，在丙酮溶剂中与三氯氧磷进行酯化，经水解、吸附、结晶后得到克林霉素磷酸酯。

该工艺产品质量稳定，环境影响也较三苯基膦法下降，但是三氯氧磷不稳定，在进行氯化反应时会出现氯化液外观颜色呈现黑红色甚或黑色等颜色偏重，收率偏低的现象。且在碱水解后产生大量的磷酸钠盐，从而导致在废液中含磷过高，环保处理压力大；同时，由于反应温度高，使成品含表克林过高，难以满足高端客户的需要。