[发明专利]一种7-保护基-4-(1-氢-吡唑-4-基)吡咯[2,3-d]嘧啶的合成方法

权利要求书

1.一种7-保护基-4-(1-氢-吡唑-4-基)吡咯[2,3-d]嘧啶(Ⅹ)的合成方法，其特征在于，包括步骤：

(1)于溶剂中和碱1作用下，氰基乙酰乙酸酯(Ⅱ)和卤乙醛缩二醇(Ⅲ)脱卤化氢反应制备1,1-二烷氧基-3-氰基-4-氧代正己酸酯(Ⅳ)，在碱2作用下，使1,1-二烷氧基-3-氰基-4-氧代正己酸酯(Ⅳ)和盐酸甲脒缩合制备2-(7-氢吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)乙酸酯(Ⅴ)；

(2)2-(7-氢吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)乙酸酯(Ⅴ)在溶剂、碱存在下，利用保护基试剂保护氨基，制备2-(7-保护取代基吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)乙酸酯(Ⅵ)；过滤，所得2-(7-保护取代基吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)乙酸酯(Ⅵ)滤液和N,N-二甲基甲酰胺缩二甲醇(DMFDMA)甲叉化反应得到2-(7-保护取代基吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-二甲胺甲叉基乙酸酯(Ⅶ)；然后和水合肼缩合反应制备7-保护取代基-4-(1-氢-3-羟基吡唑-4-基)吡咯[2,3-d]嘧啶(Ⅷ)；

(3)7-保护取代基-4-(1-氢-3-羟基吡唑-4-基)吡咯[2,3-d]嘧啶(Ⅷ)和氯代试剂作用制备7-保护取代基-4-(1-氢-3-氯吡唑-4-基)吡咯[2,3-d]嘧啶(Ⅸ)；

(4)7-保护取代基-4-(1-氢-3-氯吡唑-4-基)吡咯[2,3-d]嘧啶(Ⅸ)于溶剂、碱、催化剂下，经催化加氢脱氯得到7-保护取代基-4-(1-氢-3-吡唑-4-基)吡咯[2,3-d]嘧啶(Ⅹ)；

其中，R为甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基或其它C₄H₉基团；X为氯或溴；PG为三甲基硅乙氧基甲基、三异丙基硅基或苄基氧基甲基。

2.如权利要求1所述的7-保护基-4-(1-氢-吡唑-4-基)吡咯[2,3-d]嘧啶(Ⅹ)的合成方法，其特征在于，

步骤(1)所述氰基乙酰乙酸酯(Ⅱ)为氰基乙酰乙酸甲酯、氰基乙酰乙酸乙酯或氰基乙酰乙酸叔丁酯；

步骤(1)所述卤乙醛缩二醇(Ⅲ)为氯乙醛缩二甲醇、氯乙醛缩二乙醇、溴乙醛缩二甲醇或溴乙醛缩二乙醇；

步骤(1)中所述碱1和碱2均为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、甲醇钠甲醇溶液或乙醇钠乙醇溶液之一或其混合物。

3.如权利要求1所述的7-保护基-4-(1-氢-吡唑-4-基)吡咯[2,3-d]嘧啶(Ⅹ)的合成方法，其特征在于，

步骤(1)中所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜或其任意混合溶剂；所述溶剂和氰基乙酰乙酸酯的质量比为(4-15):1；

步骤(1)中所述碱1、氰基乙酰乙酸酯(Ⅱ)、卤乙醛缩二醇(Ⅲ)的摩尔量比为(1.0-1.5):(1.0-1.5)：1；

步骤(1)中所述碱2、盐酸甲脒、氰基乙酰乙酸酯(Ⅱ)的摩尔量比为(1.0-1.5):(1.0-1.5)：1。

4.如权利要求1所述的7-保护基-4-(1-氢-吡唑-4-基)吡咯[2,3-d]嘧啶(Ⅹ)的合成方法，其特征在于，

步骤(1)中所述脱卤化氢反应温度为-10～80℃，反应2～10小时；

步骤(1)中所述缩合反应温度为0～80℃，反应2～10小时。

5.如权利要求1所述的7-保护基-4-(1-氢-吡唑-4-基)吡咯[2,3-d]嘧啶(Ⅹ)的合成方法，其特征在于，

步骤(2)中所述溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二甲氧基缩乙二醇、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜或其任意混合溶剂；所述溶剂和2-(7-氢吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)乙酸酯(Ⅴ)的质量比为(4-15):1；

步骤(2)中所述保护基试剂为2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷、三异丙基氯化硅、苄基氯甲基醚；

步骤(2)中所述碱为氢化钠、叔丁醇钾、甲醇钠、乙醇钠、碳酸钾、碳酸钠或其混合物，所述碱、保护基试剂、2-(7-氢吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)乙酸酯(Ⅴ)的摩尔量比为(1.0-2.0):(1.0-1.5)：1。