[发明专利]一种6-羟基-2(1H)-喹啉酮的合成方法

说明书

本发明公开了一种6‑羟基‑2(1H)‑喹啉酮的合成方法，经过两步反应后得到，属于有机化学技术领域。以4‑叔丁氧基苯胺和反式‑β‑芳基丙烯酸甲酯，在DBU或DBN催化下反应生成反式酰胺中间体，然后在有机溶剂中，在无水三氯化铝和B(C6F5)3存在下，升温反应后得到6‑羟基‑2(1H)‑喹啉酮。该方法具有原料易得，成本低廉，工厂操作简便，环境友好，产品质量好，收率高的特点。

技术领域：

本发明属于有机化学中技术领域，具体涉及一种6-羟基-2(1H)-喹啉酮的合成方法。

背景技术：

6-羟基-2(1H)-喹啉酮类化合物是血小板cAMP特异性磷酸二酯酶(PDE)抑制剂，有很好的抑制血小板聚集作用，该类化合物在临床除应用于强心药外，还被用于糖尿病、抗血栓、抗高血压、抗哮喘和抗溃疡等疾病的治疗。6-羟基-2(1H)-喹啉酮类化合物也被用于抗中枢兴奋药、抗肾上腺素类药。

在研究各种新的喹诺酮类新药和得到具有良好药效的化合物时，6-羟基-2(1H)-喹啉酮(1)是合成过程中最为关键的前体。目前关于6-羟基-2(1H)-喹啉酮的合成方法主要有以下四种：

(1)Gattermann用电化学方法将2-硝基-5-羟基肉桂酸的硝基还原为氨基，然后进行成环反应，由于电化学方法受到生产成本、生产设备和生产规模的限制，不适于工业化大生产。

(2)Richard由N-氧化-6-甲氧基喹啉出发，进行氯化、甲氧基化和酸化，反应过程中涉及到繁杂的分离过程，产物收率较低。Kobayashi等在上述工作的基础上进行了改进，用6-羟基喹啉氧化、乙酰化、水解合成目标物，该合成路线虽然简化了合成过程中混合物的分离步骤，但总收率只有17％，限制了其应用，并且反应原料6-羟基喹啉价格高，原料来源受限制。

(3)以对甲氧基苯胺和丙烯酰氯为原料，经溴化、酰化和分子内Heck反应合成6-羟基-2(1H)-喹啉酮，该方法虽然合成路线简单，但需要价格昂贵的PdCl2或Pd(OAc)2等均相催化剂来有效地催化Heck反应，限制了其经济性。

(4)由对氨基苯甲醚和肉桂酰氯发生分子内Friedel-Crafts反应合成6-羟基-2(1H)-喹啉酮，原料来源广，合成路线比较简单，产物收率较高；在关环缩合反应中加入三氯化铝，使其与酰胺羰基的络合，从而减弱了酰胺基对苯环的钝化作用，使得反应可以比较顺利的进行。但使用大过量无水三氯化铝催化体系，后处理困难，反应过程中产生大量的废水、废渣和废气，环境污染比较严重；且反应温度需要120℃的高温，耗能严重。

综上所述，研究6-羟基-2(1H)-喹啉酮(1)的制备方法，探索其合适的合成路线，完成工业化生产工艺的途径探索，还是有很大的必要。

发明内容：

为克服以上缺点，本发明目的是提供一种合成6-羟基-2(1H)-喹啉酮(1)的方法，该方法有利于规模化工业生产，达到节能减排和环境友好的目的。

一种6-羟基-2(1H)-喹啉酮的合成方法，经过两步反应后得到，采用的技术方案为：

第一步，4-叔丁氧基苯胺(2)和反式-β-芳基丙烯酸甲酯(3)，在DBU或DBN催化下反应生成反式酰胺中间体(4)；其中，芳基为富电子苯基。

第二步，反式酰胺中间体(4)加入有机溶剂中，在无水三氯化铝和B(C6F5)3存在下，升温反应后得到6-羟基-2(1H)-喹啉酮(1)。反应路线如下：

所述第一步中，反式-β-芳基丙烯酸甲酯中“芳基(Ar)”选自烷氧基苯基或烷基苯基或者烷基和烷氧基共同取代的苯基。烷氧基苯基中，烷氧基优选自甲氧基、乙氧基、异丙氧基或叔丁氧基。烷基选自甲基或乙基。

所述第一步中，4-叔丁氧基苯胺和反式-β-芳基丙烯酸甲酯的摩尔比为1:1～1.3。