[发明专利]一锅法合成6‑甲基‑2‑氨基‑异烟酸的方法

说明书

技术领域

本发明属于医药中间体的合成技术领域，具体涉及一种一锅法合成6-甲基-2-氨基-异烟酸的方法。

背景技术

6-甲基-2-氨基-异烟酸是重要的医药中间体，其衍生化的酯类化合物、酰胺类化合物在许多药物结构中存在。但目前报道的6-甲基-2-氨基-异烟酸的合成方法并不多。专利US2010/261687、WO201245803和US2012264729采用2-氯-6-甲基-异烟酸（来自2-羟基-6-甲基-异烟酸与三氯氧磷、二氯亚砜反应制得）为起始物料，在高压反应釜中于155℃在硫酸铜和硫化钠存在下，浓氨水作为胺化试剂合成目标产物。专利WO20171670中以乙酰胺丙酮酸乙酯和脒乙酸乙酯盐酸盐在乙醇钠乙醇中回流并水解制得2-氨基-3-羧基-6-甲基异烟酸，由于氨基先上，所以脱羧难度稍微大一些，专利采用在氮甲基吡咯中用氯化锂和浓硫酸脱羧制得6-甲基-2-氨基-异烟酸。因此建立6-甲基-2-氨基-异烟酸温和的合成工艺意义重大。

发明内容

本发明解决的技术问题是提供了一种一锅法合成6-甲基-2-氨基-异烟酸的方法，该方法利用2-羟基-6-甲基-异烟酸为起始原料，在碱作用下与甲基磺酰氯反应，再经胺化试剂胺化制得6-甲基-2-氨基-异烟酸。

本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，一锅法合成6-甲基-2-氨基-异烟酸的方法，其特征在于具体步骤为：向反应容器中加入2-羟基-6-甲基-异烟酸、溶剂和碱，其中溶剂为DMF或DMAC，碱为碳酸钾或碳酸钠，将混合体系反应温度控制在0℃滴加甲基磺酰氯，滴加完毕升温至室温反应；反应结束后向反应体系中加入胺化试剂，其中胺化试剂为甲酸铵或乙酸铵，升温至80-100℃反应制得6-甲基-2-氨基-异烟酸。

进一步优选，所述溶剂与2-羟基-6-甲基-异烟酸的投料配比为2-5mL:1g。

进一步优选，所述碱与2-羟基-6-甲基-异烟酸的投料摩尔比为1:1。

进一步优选，所述胺化试剂与2-羟基-6-甲基-异烟酸的投料摩尔比为1-1.5:1。

本发明与现有技术相比具有以下优点：采用新的起始原料，一锅两步反应，胺化反应条件温和，收率较高，产品纯度较高，适于产业化应用。

具体实施方式

以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。

实施例1

在反应瓶中加入2-羟基-6-甲基-异烟酸153 g（1 mmol）、溶剂DMF（306 mL）和碳酸钠106g（1mmol），将混合体系反应温度控制在0℃，滴加甲基磺酰氯78 mL，滴加完毕，慢慢升至室温反应，反应结束后向反应体系中加入甲酸铵63 g，升温至80℃反应，反应结束后减压蒸馏回收溶剂，剩余物加入冰水混合物中，冰乙酸调节pH=3-4，析出白色固体150 g，收率98.6%，纯度99.2%。

实施例2

在反应瓶中加入2-羟基-6-甲基-异烟酸153 g（1 mmol）、溶剂DMF（765 mL）和碳酸钾138 g（1 mmol），将混合体系反应温度控制在0℃，滴加甲基磺酰氯78 mL，滴加完毕，慢慢升至室温反应，反应结束后向反应体系中加入甲酸铵95 g，升温至100℃反应，反应结束后减压蒸馏回收溶剂，剩余物加入冰水混合物中，冰乙酸调节pH=3-4，析出白色固体149 g，收率98.0%，纯度99.3%。

实施例3

在反应瓶中加入2-羟基-6-甲基-异烟酸153 g（1 mmol）、溶剂DMAC（306 mL）和碳酸钠106g（1 mmol），将混合体系反应温度控制在0℃，滴加甲基磺酰氯78 mL，滴加完毕，慢慢升至室温反应，反应结束后向反应体系中加入乙酸铵77 g，升温至80℃反应，反应结束后减压蒸馏回收溶剂，剩余物加入冰水混合物中，冰乙酸调节pH=3-4，析出白色固体140 g，收率92.1%，纯度99.5%。

实施例4

在反应瓶中加入2-羟基-6-甲基-异烟酸153 g（1 mmol）、溶剂DMAC（765 mL）和碳酸钠106g（1 mmol），将混合体系反应温度控制在0℃，滴加甲基磺酰氯78 mL，滴加完毕，慢慢升至室温反应，反应结束后向反应体系中加入乙酸铵116 g，升温至100℃反应，反应结束后减压蒸馏回收溶剂，剩余物加入冰水混合物中，冰乙酸调节pH=3-4，析出白色固体145 g，收率95.4%，纯度99.0%。