[发明专利]一种易于回收循环使用的负载型铂配合物氧化剂及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种易于回收循环使用的负载型铂配合物氧化剂。负载型铂配合物氧化剂具有如式（Ⅰ）所示结构。本发明还提供了该氧化剂的制备方法：a）以吡啶为溶剂，将聚苯乙烯微球与对甲苯磺酰氯反应得到黄色固体物；b）将所得黄色固体物于乙二胺中超声分散并搅拌反应得到深黄色固体物；c）以DMF为溶剂，将所得深黄色固体物与二价铂配合物搅拌反应得到黑色固体物；d）将黑色固体物于乙醇中超声分散后与N‑溴代丁二酰亚胺充分反应得到的浅黑色固体物即为负载型铂配合物氧化剂。本发明的氧化剂的制备方法简单，易回收循环使用且反应产率高。

技术领域

本发明涉及负载型铂配合物氧化剂，具体的说是一种易于回收循环使用的负载型铂配合物氧化剂及其制备方法和应用。

背景技术

多肽分子内二硫键是维持多肽高级构象，提高多肽生理活性和药理活性的重要官能团。药物多肽分子中的二硫键可以提高药物分子在体内的稳定性、渗透性，增加药物分子与靶标分子的特异性结合，从而提高多肽药物的生物活性（Nature Chem., 2014, 6,1009–1016; Chem. Rew., 2013, 114, 901–926.）。许多含分子内二硫键的多肽药物已被FDA批准并用于治疗各种疾病，例如：治疗各种内分泌瘤的奥曲肽、治疗心力衰竭的奈西立肽、治疗Paget’s症的降钙素、子宫收缩药催产素、抗血小板药物依替巴肽、糖尿病治疗药物普兰林肽等多肽类药物。目前，大量含分子内二硫键的多肽被研发出来，促进了多肽类药物的发展（Future Med. Chem., 2009, 1, 361–377.）。多肽类药物分子内二硫键的生成是精细有机化工及药物化学中的一个重要反应。

传统的合成多肽分子内二硫键的方法为：（I）通过固–液反应，在固相载体上直接形成多肽分子内二硫键。固–液间的反应在准稀释条件下进行，促进了分子内二硫键的形成，减少了副产物多肽分子间二硫键的形成。但是含分子内二硫键多肽的产率受固相载体负载量的影响较大，产率不理想。（II）通过均相反应，在液相中氧化折叠形成分子内二硫键（Eur. J. Org. Chem., 2014, 3519–3530.）。

目前，用于多肽类药物分子内二硫键合成的氧化剂包括：碘、三氟乙酸铊(III)、氧气、DMSO、氧化型谷胱甘肽和Ellman’s试剂等。但是，这些氧化剂在合成多肽分子内二硫键时，有的会与多肽链中的蛋氨酸、酪氨酸、色氨酸残基发生副反应，有的会使多肽生成二聚体或多聚体的副产物，造成产率降低，并且氧化剂不能循环使用，有的氧化剂会产生毒性较大的副产物 (Eur. J. Org. Chem., 2014, 3519–3530; RSC Adv. 2014, 4, 13854–13881; Synthesis, 2008, 16, 2491–2509.) 。

除上述的常用氧化剂外，四价铂配合物氧化剂在合成药物分子内二硫键中得到广泛的应用，且氧化效果均优于目前所用的其它氧化剂（J. Am. Chem. Soc. 2000, 122,6809–6815; J. Org. Chem. 1999, 64, 4590–4595; Bioorg.Med. Chem. Lett. 2002,12, 2237–2240.）。但是，铂配合物由于价格昂贵、不易制备等原因限制了其应用，因此，如果能制备一种易于回收使用的铂配合物氧化剂，则能大大降低使用该类氧化剂来合成药物分子内二硫键的成本支出。

发明内容