[发明专利]一种3-氧杂环丁酮的合成方法

说明书

本发明提供一种3‑氧杂环丁酮的合成方法，该方法是中间体在有机溶剂Ⅰ中使用有机强酸脱保护基，用弱碱中和至偏碱性，经过浓缩蒸出溶剂，得到3‑氧杂环丁醇粗产品，然后在催化剂Ⅰ、卤化物、碱存在的条件下，利用氧化剂将3‑氧杂环丁醇氧化，再分离纯化即得到3‑氧杂环丁酮产品；中间体的制备方法如下：采用环氧氯丙烷和冰醋酸为原料，使用催化剂Ⅱ催化，进行开环反应，然后在有机强酸条件下加入乙烯基乙醚，进行上保护基反应，然后在强碱条件下进行成环反应，得到关键中间体溶液。该方法将3‑氧杂环丁醇的制备过程结合其中，不需要提纯出3‑氧杂环丁醇，能够节省3‑氧杂环丁醇的提纯步骤，具有原料低廉、路线短、无危险试剂的使用等特点。

技术领域

本发明涉及一种3-氧杂环丁酮的合成方法。

背景技术

在药物小分子研发上，因为药物小分子的某些位置容易被生物降解而导致活性丧失，通常会在这些位置上引入一个双取代的甲基来避免活性药物小分子被生物降解。但是，引入双取代的甲基会大大增加药物活性分子的亲脂性，反而可能使得该药物小分子更加容易被代谢。因此，寻找一个更稳定的、不改变其亲脂性的小基团来替换双取代的甲基成了药物小分子研发上一个非常重要并紧急的目标。Eric Carreira等人发现在药物小分子上引入3-氧杂环丁烷能降低其亲脂性，增加其溶解性，更有效的避免分子被降解，并且可以增强其药物活性(Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 7736)。这个发现使得3-氧杂环丁烷成了药物小分子研发上的一个热点。

除了紫杉醇、Oxetanocin和Oxetin等药物活性分子含有2,3-双取代的氧杂环丁烷基团外，还有一大批的候选药物含有3-氧杂环丁烷基团（如下式）。因此，3-氧杂环丁烷基团在药物研发上有着广泛的应用。

在药物小分子上引入3-氧杂环丁烷基团通常是通过与3-氧杂环丁酮/醇反应来实现。如将3-3-氧杂环丁醇衍生化得到3-碘代环丁醇，可以通过Suzuki或Minisci反应将3-氧杂环丁烷基团引入到芳香环上

(J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 5360; Org. Lett. 2011, 13, 3912; J. Org.Chem. 2009, 74, 6354)。

目前合成3-氧杂环丁酮的方法如下几种，方法一使用了1,3-二氯丙酮作为起始物，在甲醇钠作用下进行醇解，然后加热水解关环；最后在酸性条件下水解得到3-氧杂环丁酮（CN102329286）。

方法二则是在有机溶剂中，在催化剂、卤化物、碱存在的条件下，利用氧化剂将3-氧杂环丁醇氧化，再分离纯化即得到3-氧杂环丁酮（CN103694201A）。

方法一使用了1,3-二氯丙酮作为起始物，虽然其总收率达到了50%，但是1,3-二氯丙酮是剧毒品，购买和使用有很大风险；并且在第二步用HCl脱保护时，由于3-氧杂环丁酮在酸性条件下不稳定，导致收率不稳定。

方法二使用了有机氧化体系来氧化生产3-氧杂环丁酮，避免了叠氮甲烷、丁基锂、或者1,3-二氯丙酮等危险化学品的使用，反应收率达到80%。但是该方法使用原料是纯的3-氧杂环丁醇，若是能将3-氧杂环丁醇的制备与其结合起来并获得良好的效果，将更利于运用到实际生产过程中。

发明内容

本发明要解决的技术问题是：提供一种3-氧杂环丁酮的合成方法，该方法将3-氧杂环丁醇的制备过程结合其中，不需要提纯出3-氧杂环丁醇，能够节省3-氧杂环丁醇的提纯步骤，具有原料低廉、路线短、无危险试剂的使用等特点，使得该产品能够进行规模化生产，且价格低廉，便于推广。