[发明专利]甲磺酸奥斯替尼的制备方法

权利要求书

1.甲磺酸奥斯替尼的制备方法，所述甲磺酸奥斯替尼化学名称为N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺甲磺酸盐(AZD9291)，其化学式为C28H33N7O2.CH4O3S，其特征在于：制成所述甲磺酸奥斯替尼的制备方法包括以下工艺步骤：

（1）将2-硝基-3H-4-羟基嘧啶③中加入三氯化铁、稀硫酸和水的混合溶液，在一定温度条件下，生成2-硝基-3H-4-嘧啶酮④，在生成的2-硝基-3H-4-嘧啶酮④中加入氯化剂，在三氟甲磺酸酐、三氯氧磷存在下进行反应，生成2-硝基-3H-4-氯嘧啶⑤，将制得的2-硝基-3H-4-氯嘧啶⑤中通入氨气，加入催化剂，发生还原反应，生成2-氨基-3H-4-氯嘧啶⑥；

（2）将1H-吲哚①加入到50%的氢氧化钠溶液中，并加入溴苄和催化剂，反应生成1-甲基-1H-吲哚②；

（3）将步骤（1）生成的2-氨基-3H-4-氯嘧啶⑥和步骤（2）所生成的1-甲基-1H吲哚②中加入氯化剂、三氯氧磷在0℃下，发生缩合反应，生成2-氨基-3H-4-（1-甲基-1H-3-基）嘧啶⑦；

（4）将2-硝基-4-氨基-1-氯苯⑧中加入无机碱和催化剂，在55℃下发生反应，生成2-硝基-4-氨基-1-苯酚⑨，在2-硝基-4-氨基-1-苯酚⑨中加入氯甲烷，生成1-甲氧基-2-硝基-4-苯胺⑩；在1-甲氧基-2-硝基-4-苯胺⑩中加入丙烯酰氯⑪，发生取代反应，生成1-甲氧基-2-硝基-4-丙烯酰胺基苯⑫；

（5）将步骤（4）制得的1-甲氧基-2-硝基-4-丙烯酰胺基苯⑫中加入液溴和催化剂，在醋酸中发生取代反应，生成1-甲氧基-2-硝基-4-丙烯酰胺基-5-溴苯⑬；

（6）将步骤（5）制得的1-甲氧基-2-硝基-4-丙烯酰胺基-5-溴苯⑬中加入N,N,N^，-三甲基乙二胺⑭，在无机碱性条件下发生缩合反应，生成1-甲氧基-2-硝基-5-[(N-（二甲基氨基）乙基）-N-甲基氨基]-4-丙烯酰胺基苯⑮；

（7）将步骤（6）制得的1-甲氧基-2-硝基-5-[(N-（二甲基氨基）乙基）-N-甲基氨基]-4-丙烯酰胺基苯⑮和步骤（3）制得的2-氨基-3H-4-（1-甲基-1H-3-基）嘧啶⑦在硫化氨和相关溶剂中发生缩合反应，生成奥斯替尼⑯；

（8）将步骤（7）制得的奥斯替尼⑯中加入甲磺酸，发生反应可制得奥斯替尼的甲磺酸盐甲磺酸奥斯替尼⑰。

2.根据权利要求1所述的甲磺酸奥斯替尼的制备方法，其特征在于：所述步骤（1）和步骤（3）中加入的氯化剂为氯酸酐。

3.根据权利要求1所述的甲磺酸奥斯替尼的制备方法，其特征在于：所述步骤（2）中加入的催化剂为季铵盐四丁基硫酸氢铵。

4.根据权利要求1所述的甲磺酸奥斯替尼的制备方法，其特征在于：所述步骤（4）中加入无机碱为氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾中的一种或两者的混合物，加入的催化剂为碘化钾。

5.根据权利要求1所述的甲磺酸奥斯替尼的制备方法，其特征在于：所述步骤（5）中加入的催化剂为铁。

6.根据权利要求1所述的甲磺酸奥斯替尼的制备方法，其特征在于：所述步骤（7）中使用的溶剂为无水乙醇、异丙醇、甲醇中的一种。