[发明专利]一种γ-谷氨酰转肽酶催化水解致电荷翻转的聚合物及其在药物输送领域的应用

说明书

本发明公开了一种γ‑谷氨酰转肽酶催化水解致电荷翻转的聚合物，该聚合物含有γ‑谷氨酰转肽酶响应基元，结构式如式(Ⅰ)所示，并公开了上述γ‑谷氨酰转肽酶催化水解致电荷翻转的聚合物的制备方法及其在药物输送领域的应用方法。将该‑谷氨酰转肽酶催化水解致电荷翻转的聚合物用作抗肿瘤药物载体，能够在血液中有较长的循环时间，在血管周围高表达的γ‑谷氨酰转肽酶催化下水解产生氨基，实现电荷由负或中性向正的转变，从而使得带正电的聚合物有效渗透到肿瘤组织深处，快速地进入肿瘤细胞，大大的提高药物对肿瘤的治疗效果，解决了传统高分子药物载体在肿瘤内扩散慢、与肿瘤细胞作用弱的问题，在医学领域对抗肿瘤治疗具有重要意义。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及γ-谷氨酰转肽酶催化水解致电荷翻转的聚合物及其在药物输送领域的应用。

背景技术

《2016中国肿瘤登记年报》显示2016年每分钟有6人被诊断为恶性肿瘤，癌症发病率和死亡率都呈上升趋势，癌症已成为我国城市和农村居民的第一死因，小分子药物治疗仍然是临床上肿瘤治疗的主要手段之一，但存在着高毒副作用和低的疗效问题。

利用肿瘤部位的通透性和滞留效应(Enhanced Permeability and Retention，EPR effect)，高分子载体可提高抗癌药物在肿瘤部位蓄积能力并降低药物的毒副作用，已有制剂在临床应用。然而目前这些载体仅仅能降低药物的系统毒性，未能显著改善药物的疗效。因此，进一步设计载体以提高负载药物的治疗效果是现在药物输送领域亟待解决的问题。

高分子载体携带药物到达肿瘤发挥疗效，需要在血液中有足够长的循环时间以流经肿瘤组织并在此富集，然后渗透到肿瘤深处并高效进入细胞内释放携带的药物。传统的聚乙二醇(PEG)等水溶性聚合物与药物的键合物、两亲性聚合物形成的胶束等药物输送载体能有效躲避免疫系统的清除从而使得药物具有较长的血液循环时间，一些PEG修饰的药物也已经进入了临床试验，如PEG修饰的喜树碱治疗局部晚期和转移性胃癌和胃食管交界处腺癌已进入临床二期(Scott LC,Yao JC,III ABB,et al.A phase-II study ofpegylated-camptothecin(pegamotecan)in the treatment of locally advanced andmetastatic gastric and gastro-oesophageal junction adenocarcinoma；CancerChemother Pharmacol 2009；63:363-70)。