[发明专利]一种三唑并吡嗪类化合物的新应用

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体的涉及一种小分子化合物的医药应用领域

背景技术

AKR1B10属于醛酮还原酶超家族(Aldo-keto Reductase，AKR)的成员，AKR是烟酰胺嘌呤二核苷酸NAD(P)(H)依赖的氧化还原酶，主要催化醛或者酮的羰基还原成一级或者二级醇，是体内一级代谢酶。研究发现，AKR1B10在多种肿瘤组织和细胞中异常表达：在84％的鳞状细胞肺癌(squamous cell pulmonary carcinomas)，70％的胰腺癌(pancreatic adenocarcinomas)及54％的有潜在肝硬化和病毒性肝炎的早期肝癌中过表达；另外，在子宫癌、胆管癌、胰腺癌、早期胃癌和食管癌肿瘤组织中，AKR1B10的表达水平上调。实验表明，AKR1B10表达上调可能会促进肿瘤的发生和发展。从220例乳腺癌患者的25年完整临床病理研究中观察到：AKR1B10的表达水平与肿瘤组织大小、淋巴结转移程度是正相关的，而与患者生存期呈现负相关。siRNA介导的AKR1B10基因沉默可抑制肝癌HCC细胞、大肠癌、肺癌和乳腺癌BT-20细胞的生长，并可抑制乳腺癌雌裸鼠和肝癌移植小鼠的肿瘤生长。AKR1B10可以催化多种醛酮类化合物，包括芳香醛(aromatic aldehydes)，甲基乙二醛(methylglyoxal)，4-羟基壬烯醛(4-Hydroxynonenal)，反式-2-己醛(trans-2-hexanal)等化合物。这些羰基类化合物具有高度亲电性，可以与蛋白质、DNA等生物大分子结合，形成非特异性共价修饰耦合物，引起蛋白质功能紊乱和DNA损伤，导致病理反应。

由于AKR1B10在肿瘤组织中异常表达、促进肿瘤发生和发展，同时又具有被分泌到细胞外的特异性分泌机制，被认为是潜在的抗癌靶标和癌症诊断标记物，因此积极寻找和设计新的AKR1B10抑制剂的肿瘤药物具有重要的理论意义和实际价值。目前，从天然产物中发现的AKR1B10抑制剂如多酚类、五环三萜类和倒捻子素类化合物，以及内源性甾体激素类，胆汁酸及其代谢产物等对AKR1B10有较强的抑制能力。甲酸类非甾体抗炎药对AKR1B10有一定的抑制能力和明显的AKR1B1选择性。基于AKR1B10/tolrestat结构的虚拟筛选方法得到的色烯-3-甲酰胺类化合物和2-苯基亚氨基苯并吡喃类是已知活性最高的AKR1B10抑制剂(最小IC₅₀值为6nM)，但对AKR1B1也有高度抑制活性。

发明内容

针对上述情况，本发明提供了一种小分子化合物——7-(3-氟苯基)-3-((2-(4-(2-甲氧苯基)哌嗪-1-基)-2-羰基乙基)硫代)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8(7H)-酮或其可药用盐在制备用于治疗与AKR1B10相关的癌症疾病的药物中的用途，其中所述7-(3-氟苯基)-3-((2-(4-(2-甲氧苯基)哌嗪-1-基)-2-羰基乙基)硫代)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8(7H)-酮的结构式如下：

式I化合物或其药学可接受的盐在制备抑制AKR1B10活性药物中的应用

本发明所述药学可接受的盐7-(3-氟苯基)-3-((2-(4-(2-甲氧苯基)哌嗪-1-基)-2-羰基乙基)硫代)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8(7H)-酮与无机酸或有机酸中的一种或两种以上形成的药学上可接受的盐，该盐为酸加成盐。

本发明所述无机酸优选为盐酸、磷酸和硫酸。

本发明所述有机酸优选为醋酸、马来酸、枸橼酸、苯磺酸、甲基苯磺酸、富马酸和酒石酸。

本发明还提供一种药物，该药物由7-(3-氟苯基)-3-((2-(4-(2-甲氧苯基)哌嗪-1-基)-2-羰基乙基)硫代)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8(7H)-酮或其药学可接受的盐和一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂和赋形剂组成,所述载体包括药学领域常规的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂等。本发明药物可以制成注射液、片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊、口服液、膏剂、霜剂等多种形式。上述各种剂型的药物均可以按照药学领域的常规方法制备。

本发明所述的药物在制备抑制AKR1B10活性药物可通过注射、喷射、滴鼻、滴眼、渗透、吸收、物理或化学介导的方法导入机体如肌肉、皮内、皮下、静脉、粘膜组织；或是被其他物质混合或包裹后导入机体。