[发明专利]N-取代咪唑羧酸酯类化合物、制备方法及用途

说明书

式（Ⅰ）结构的N‑取代咪唑羧酸酯类化合物、制备方法及用途。式中C*为R型手性碳原子，R₁和R₂独立选自H、甲基、乙基、环丙基、环丁基或异丙基，或由R₁和R₂形成C_2~5的撑基；R₃为取代或非取代的C_1~18饱和或不饱和的脂肪族烃或者芳香烃，其中脂肪族烃包括直链、支链或环状脂肪族烃基。该类化合物或其药学上可接受的盐可用于制备对人或动物产生镇静催眠和/或麻醉作用的中枢抑制性药物，可产生快速可逆的麻醉效应，并可快速代谢为无活性的依托咪酯酸，停药后的苏醒质量好；单次给药或持续给药后机体的皮质激素功能都能迅速恢复，用药后肌肉震颤的发生率低且停药后迅速苏醒。

技术领域

本发明涉及一种具有短效麻醉作用和停药后快速恢特点的N-取代咪唑羧酸酯类化合物、制备方法和用途。

背景技术

依托咪酯是一种上市已久的静脉全身麻醉药物。由于其起效快，维持时间短，是一种比较理想的静脉全身麻醉药物。同时，由于其还具有心血管稳定性好的独特药理特点，对麻醉中机体循环的抑制在目前临床上使用的全身麻醉药中最小，因而特别适合心功能不全和老年手术患者（Bovill JG. 2006; Passot S et al. 2005）。依托咪酯的麻醉作用机制目前已经明确，主要通过与中枢的抑制性受体GABA_A受体结合，使该受体对抑制性神经递质GABA更加敏感，从而产生麻醉作用。但是深入研究逐步发现，依托咪酯对机体的皮质激素合成具有抑制作用，特别是长时间的连续输注，对皮质激素的抑制明显而持久。由于皮质激素的自身合成是机体抗炎的重要因素，依托咪酯对皮质激素的抑制对术后病人的恢复不利，而且这种不利影响已逐渐被临床研究证实（Watt I and Ledingham IM. 1984; McKee JIand Finlay WE. 1983; Albert SG et al 2011），甚至导致病人的死亡率升高，这导致了依托咪酯的使用率随这种认识的深入而逐渐降低，因为医务人员不希望使用了依托咪酯的病人在术后恢复中面临感染增加的危险。

依托咪酯对皮质激素的抑制主要通过抑制11-β羟化酶的活性来实现，该酶是皮质激素合成的关键酶。依托咪酯的这种副作用与药物分子中的咪唑结构有关，咪唑环中的一个N原子能够与11-β羟化酶中的拓扑铁原子形成络合，从而加强了药物分子与酶分子的结合，达到抑制11-β羟化酶的作用，而且其与11-β羟化酶的结合能力比其与GABA_A受体的结合能力强100倍（J. F. Cotton et al. 2009），因此从提高受体选择性的角度来解决问题十分困难。

依托咪酯主要在肝脏代谢，随着药物代谢研究的进行，已绘制出依托咪酯的疗效与副作用的时间/效应曲线（Stuart A. Forman. 2011），如图1所示。从图中可以看出，单次注射3 mg/kg的依托咪酯后，其麻醉效应的血浆最低起效浓度为200 ng/mL，药物在血浆中维持在这一浓度之上的时间只有8分钟。而依托咪酯对皮质激素合成抑制的最低起效浓度则为8 ng/mL，而药物在血浆中维持在这一浓度之上的时间长达8小时。这些数据表明，对患者给予麻醉剂量的依托咪酯，在麻醉效应快速消失后，对皮质激素合成的抑制还将存在较长时间。