[发明专利]醋酸诺美孕酮的制备方法

说明书

醋酸诺美孕酮的制备方法，以醋酸诺孕酮为原料，先将醋酸诺孕酮溶解于有机溶剂中，在原甲酸三乙酯存在下与乙二醇在酸催化下反应，得双缩酮物；再将双缩酮物溶解于有机溶剂中，在碱催化下与双氧水反应得环氧物：然后将环氧物溶解于有机溶剂中，与甲基卤代镁进行格氏加成反应，在强酸溶液中水解、脱水脱保护得甲基物，最后将甲基物溶入有机溶剂中，与四氯对苯醌发生脱氢反应得醋酸诺美孕酮，HPLC含量99.0‑99.5%，四步合成反应总收率60‑62%。相对于传统方法，本发明工艺操作简便，经济环保，合成总收率高，产品质量好，比传统方法降低成本35‑40%；工艺中使用的溶剂可回收循环套用，十分利于工业化生产。

技术领域

本发明属于甾体激素药物的制备工艺，具体涉及到孕激素药物醋酸诺美孕酮的制备方法。

背景技术

醋酸诺美孕酮，化学名为：6-甲基-17a-乙酰氧基-19-去甲-孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮，是一种高效孕激素药物。临床上主要用于治疗女性子宫内膜异位症，也用于生产女性避孕药，其2mg皮下埋植剂用于女性避孕，有效期长达6个月，有效率几乎达100%。其治疗女性子宫内膜异位症的效果约是黄体酮的60倍，由于疗效好，副作用低，市场应用前景广阔。醋酸诺美孕酮的传统生产方法，如USP4,544,555所述，以醋酸诺孕酮为原料，经3位烯醚化、6位维氏反应甲醛化、6位甲醛基还原、6位脱水次甲基化、6位次甲基催化转位等五步反应制得，其合成路线见附图 1。其中维氏反应，对水分要求高，使用三氯氧磷，易污染环境，环保处理难。特别是6位次甲基催化重排，使用的溶剂量特别大，达到了反应主原料投料量的100倍，生产效率低，且副反应多，重排反应收率低，导致醋酸诺美孕酮的生产成本与市场价格居高不下。

发明内容

本发明的目的是解决现有醋酸诺美孕酮生产技术效率低，副反应多，重排反应收率低，生产成本高，污染环境的问题，避免传统生产工艺中采用维氏反应造成的反应条件苛刻等诸多缺点，特别是避免了6位催化转位反应造成的杂质多、效率低、成本高等诸多不足。提供一种新的醋酸诺美孕酮的制备方法。

本发明的技术方案是：醋酸诺美孕酮的制备方法，以醋酸诺孕酮为原料，先合成双缩酮物，次合成环氧物，再合成甲基物，最后合成醋酸诺美孕酮，即：

A、合成双缩酮物，是将醋酸诺孕酮在原甲酸三乙酯催化下，在有机溶剂中与乙二醇，酸催化反应得双缩酮物：3，20-双缩酮基-醋酸诺孕酮；

B、合成环氧物，是将上述双缩酮物溶入有机溶剂中，在碱催化下，其分子中的5,6位双键与双氧水反应，得环氧物：3，20-双缩酮基-5（6）a-环氧-17a-乙酰氧基-19-去甲-孕甾-3,20-二酮；

C、合成甲基物，是将上述环氧物在有机溶剂中，先与甲基卤化镁格氏试剂发生格氏反应得格氏物，该格氏物不出锅，直接加强酸，在5位发生脱水反应，同时在3,20位发生双脱保护反应，得甲基物：6-甲基-醋酸诺孕酮；

D、合成醋酸诺美孕酮，是将上述甲基物在有机溶剂中，与四氯对苯醌发生6位脱氢反应，得醋酸诺美孕酮。

进一步地，其合成的具体操作步骤如下：

A、双缩酮物的合成

将醋酸诺孕酮溶解于有机溶剂中，在原甲酸三乙酯存在下，与乙二醇在酸催化下，于20～50℃搅拌反应12～16小时，TLC确认反应终点，反应完后，加入弱碱中和至pH 7～7.5，进一步后处理，得双缩酮物：3，20-双缩酮基-醋酸诺孕酮 ，其HPLC含量97.5～98.5%，重量收率115～120%；

B、环氧物的合成