[发明专利]一种罗替戈汀的制备方法

说明书

本发明公开了一种罗替戈汀的制备方法，包括如下步骤：S1、将5‑甲氧基‑2‑四氢萘酮溶液、叔丁基亚磺酰胺、催化剂、硼氢化钠进行胺化还原反应得到物质A；S2、将物质A的溶液、溴丙烷、碱性催化剂进行烷基化反应得到物质B；S3、将物质B、盐酸甲醇溶液进行反应得到物质C；S4、将物质C、2‑(2‑溴乙基)噻吩、碳酸钾、N，N‑二甲基甲酰胺进行反应得到物质D；S5、将物质D、醋酸、氢溴酸进行反应得到罗替戈汀。本发明操作简单，收率高，反应的条件温和，绿色环保，制备的罗替戈汀纯度高，适合于大规模工业化生产。

技术领域

本发明涉及药物制备技术领域，具体涉及一种罗替戈汀的制备方法。

背景技术

罗替戈汀由德国施瓦茨公司和美国Aderis开发研制，用于早期继发性帕金森病和晚期帕金森病的辅助治疗,商品名为Neupro。2007年5月美国FDA批准其上市，Neupro是首个用于治疗帕金森氏综合症的透皮贴片。

目前公开的合成路线主要有以下几条：

合成路线一是中国专利CN201310013996以2-氨基-5-甲氧基四氢萘为起始原料，经酒石酸拆分，溴丙烷和2-(2-溴乙基)噻吩烷基化，氢溴酸脱甲基化得到罗替戈汀。

上述路线因为使用了手性拆分使得总收率较低，另一方面两步烷基化反应的选择性问题增加了纯化的难度，同时也降低了收率。

合成路线二世界专利WO201102638以5-甲氧基-2-四氢萘酮为原料，与2-噻吩乙胺对接还原、再经拆分、碘丙烷烷基化，氢溴酸脱甲基化得到罗替戈汀。

该路线使用了手性拆分使得总收率低，另一方面使用了价格较贵的碘丙烷，使得该路线工业化生产竞争优势步明显。

合成路线三中国专利CN104130238A以5-甲氧基-2-四氢萘酮为起始原料经胺化还原、不对称还原、烷基化和脱甲基等步四步得到罗替戈汀。

该路线采用了手性催化还原的方式得到手性胺，虽然路线上缩短较多，但是在还原胺化还原的过程中所用的试剂种类过多，用量过大，还需要通过柱层析才能得到，难以实现工业化生产。

综上所述，目前关于罗替戈汀的合成或因为使用了手性拆分，或因为使用了昂贵的手性催化试剂，或因为反应的条件较为苛刻等原因使得上述路线难以实现工业化或工业化路线成本较高，因此发展不需要手性拆分，原料和试剂廉价易得，反应条件温和的罗替戈汀的合成路线具有广阔的前景。

发明内容

基于背景技术存在的技术问题，本发明提出了一种罗替戈汀的制备方法，本发明操作简单，收率高，反应的条件温和，绿色环保，制备的罗替戈汀纯度高，适合于大规模工业化生产。

本发明提出的一种罗替戈汀的制备方法，所述方法包括如下步骤：

S1、将5-甲氧基-2-四氢萘酮溶液、叔丁基亚磺酰胺、催化剂、硼氢化钠进行胺化还原反应得到物质A；

S2、将物质A的溶液、溴丙烷、碱性催化剂进行烷基化反应得到物质B；

S3、将物质B、盐酸甲醇溶液进行反应得到物质C；

S4、将物质C、2-(2-溴乙基)噻吩、碳酸钾、N，N-二甲基甲酰胺进行反应得到物质D；

S5、将物质D、醋酸、氢溴酸进行反应得到罗替戈汀。

优选地，S1的具体方法为：在氮气氛围中，将5-甲氧基-2-四氢萘酮溶液、叔丁基亚磺酰胺、催化剂混合，升温，一次保温，降温，加入硼氢化钠，二次保温，淬灭，过滤，萃取，干燥，浓缩得到物质A。