[发明专利]含有异吲哚啉片段的3，5-二硝基苯甲酰胺类化合物及其制备方法

说明书

本发明涉及式(I)所示含有异吲哚啉片段的3，5‑二硝基苯甲酰胺类化合物，其制备方法和医药用途以及以其为有效成分的抗结核药物组合物。更具体地讲，本发明涉及N‑(异吲哚啉‑5‑基甲基)‑3，5‑二硝基苯甲酰胺类化合物，其异吲哚啉片段中的2‑位N原子直接与芳香(杂)环片段相连或通过次甲基与芳香(杂)环片段相连，其中，式(I)中n代表0、1；W代表芳香(杂)环片段。

技术领域

本发明属于医药化学领域，涉及具有抗结核活性的含有异吲哚啉片段的3，5-二硝基苯甲酰胺类化合物及其制备方法，以及含有它们的抗结核药物组合物；更具体地讲，本发明涉及的一类N-(异吲哚啉-5-基甲基)-3，5-二硝基苯甲酰胺类化合物，其异吲哚啉片段中的2-位N原子直接与芳香(杂)环片段相连或通过次甲基与芳香(杂)环片段相连。

背景技术

结核病(TB)是由结核分枝杆菌(MTB)引起的严重危害人类健康的重大传染病之一。从20世纪80年代开始，耐药TB，尤其是耐多药TB(MDR-TB)的发病率不断上升以及TB与HIV/AIDS相结合使TB疫情再度上升，成为全球关注的重大公共卫生问题和社会问题。据统计，全球每年有800万新增TB患者，近300万人死于结核，近1/3人口携带潜伏态结核杆菌，具有潜在的发病危险。传统的抗TB药物，如链霉素、异烟肼、利福平、乙胺丁醇和吡嗪酰胺等联合用药可使85％以上的初治肺结核患者痊愈，但存在治疗周期长(大于6个月)且对MDR-TB无效的缺点，同时对潜伏态MTB的作用不强，因此研发抗TB新药，实现对TB的有效治疗与控制迫在眉睫(国外医药-抗生素分册2009，30(1)：19-24)。

值得庆幸的是，作为近40年来第1个具有全新作用机制的抗TB新药贝达喹啉(Bedaquiline,ATP合成酶抑制剂)先后被美国FDA(2012年12月)和欧洲药监局(EMA,2014年3月)批准用于临床治疗MDR-TB。另一个具有全新作用机制的抗TB新药-德拉曼尼(Delamanid，干扰MTB细胞壁的新陈代谢)于2014年4月被EMA批准与优化的背景方案联合治疗MDR-TB。受此鼓舞，近年来全球多个大制药公司及研究单位加大了对抗结核新药的研发力度，并已公开报道若干具有不同作用机制的抗结核候选化合物。这些候选化合物目前或处于临床试验阶段或处于临床前研究阶段。

2013年，韩国科学家Pethe等公开了N-(苄基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺类化合物及其候选物Q203的合成与抗结核活性(Nat Med,2013,19(9):1157-1161)。Q203于2016年8月进入临床I期研究阶段。

2011年，瑞士科学家马卡洛瓦等公开了一类2-位取代基为哌嗪-1-基的4H-苯并[e][1,3]噻嗪-4-酮类化合物的合成与抗结核活性(CN 201180055813.5)。其代表物PBTZ169具有优秀的体内外广谱抗结核活性(EMBO Mol Med，2014，6：372–383)。PBTZ169于2017年进入II期临床研究。

2014年，中国学者刘明亮等公开了一类N-苄基苯甲酰胺类化合物(IMB)及其制备方法(CN 201610968986.0)。尽管其中部分化合物显示良好的体外抗结核活性，但进一步研究发现，这类化合物的水溶性很差，并由此导致其药代动力学性质不尽如人意，故没有深入研究价值。

本发明人进行了广泛的研究，将IMB中与酰胺N原子相连的苄基用异吲哚啉-5-基甲基替代，设计合成了N-(异吲哚啉-5-基甲基)-3，5-二硝基苯甲酰胺类化合物，并测定了它们的抗结核活性及水溶性。最终发现，不同于以往文献报道的异吲哚啉片段中的2-位N原子直接与芳香(杂)环片段相连或通过次甲基与芳香(杂)环片段相连的化合物具有意想不到的强抗结核活性，与结构近似的IMB以及一线抗结核药异烟肼和利福平相比，具有更加优越的抗结核活性。更为重要的是，其水溶性显著大于结构近似的IMB化合物。

发明内容