[发明专利]一种替格瑞洛杂质的制备方法

权利要求书

1.一种替格瑞洛杂质E的制备方法，所述方法包括下述步骤：

(1)在极性质子溶剂中4,6-二氯-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶，即化合物I，与(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺(R)-扁桃酸盐，即化合物II，在碱性条件下发生亲核取代反应，生成6-氯-N4-((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基)-2-(丙硫基)嘧啶-4,5-二胺，即化合物III；

(2)化合物III经重氮化关环反应制得三氮唑中间体7-氯-3-((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基)-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶，即化合物IV；

(3)将化合物IV与2-(((3aR,4S,6R,6aS)-6-氨基-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊[d][1,3]二氧杂-4-基)氧基)乙醇L-(+)-酒石酸盐，即化合物V，在碱性条件下进行C-N偶联生成(2-(((3aR,4S,6R,6aS)-6-((3-((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基)-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)氨基)-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊并[d][1,3]二氧代-4-基)氧基)乙醇，即替格瑞洛杂质E；

2.一种替格瑞洛杂质A的制备方法，所述方法包括下述步骤：

(1)在极性质子溶剂中4,6-二氯-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶，即化合物I，与(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺(R)-扁桃酸盐，即化合物II，在碱性条件下发生亲核取代反应，生成6-氯-N4-((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基)-2-(丙硫基)嘧啶-4,5-二胺，即化合物III；

(2)化合物III经重氮化关环反应制得三氮唑中间体7-氯-3-((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基)-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶，即化合物IV；

(3)将化合物IV与2-(((3aR,4S,6R,6aS)-6-氨基-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊[d][1,3]二氧杂-4-基)氧基)乙醇L-(+)-酒石酸盐，即化合物V，在碱性条件下进行C-N偶联生成(2-(((3aR,4S,6R,6aS)-6-((3-((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基)-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)氨基)-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊并[d][1,3]二氧代-4-基)氧基)乙醇，即替格瑞洛杂质E；

(4)将步骤(3)得到的杂质E在酸性条件下水解脱丙酮叉保护即得杂质A；

3.如权利要求1或2所述的制备方法，其中，步骤(1)中，所述极性质子溶剂与化合物Ⅱ的体积质量比ml/g为2～10：1，其中极性质子溶剂选自：乙二醇、乙醇和丙二醇中的一种或几种，优选：乙二醇；所述碱性条件是指有机碱存在的条件，所述有机碱选自三乙胺、吡啶、二乙胺、二异丙胺、和二异丙基乙胺中的一种或几种；所述化合物Ⅱ、化合物Ⅰ和有机碱的摩尔配比为1：1.02～2：2～5。

4.如权利要求1或2所述的制备方法，其中，步骤(2)中，重氮化关环反应所用的酸选自醋酸、盐酸、硫酸中的一种或几种，优选：醋酸；重氮化关环反应所用的亚硝酸盐为亚硝酸钠，所述化合物Ⅲ、亚硝酸钠与重氮化关环反应所用的酸的摩尔配比为1：1～5：1～5；重氮化关环反应的温度控制在0～30℃，其中优选：5～10℃。

5.如权利要求1或2所述的制备方法，其中，从化合物Ⅲ到化合物Ⅳ，再到杂质E采用“一锅法”制备，即化合物Ⅳ不经分离直接投入下步反应制得杂质E。

6.如权利要求1或2所述的制备方法，其中，步骤(3)中，所述碱性条件是指碱存在的条件，所述碱选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、吡啶中的一种或几种，优选：碳酸钾。