[发明专利]一种维帕他韦中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种维帕他韦中间体的制备方法。

背景技术

丙型肝炎病毒(hepatitis virus C，HCV)感染严重危害人类健康，是输血后肝炎的主要病因之一。目前，全世界丙型肝炎感染率为3％。由此推算约有1.7至2.0亿人为丙型肝炎病毒感染者，每年新增感染者约为350万人。目前，以NS5A为抗病毒靶点的研究已成为抗HCV领域的热点。维帕他韦(CAS:1377049-84-7)作为吉利德开发的一款新型NS5A型丙肝特效药，具有广大的市场前景。9-溴-3-(2-溴乙酰基)-10,11-二氢-5H-二苯并(c,g)色烯-8(9h)-酮是合成维帕他韦的重要中间体。

目前专利文献WO2015191437A1公开了两种合成方法，第一种是由式A-Ⅰ的化合物出发，经过偶联，关环，乙烯基化，两步溴化，氧化共六步反应得到。具体见路线1所示：

但是该方法，起始原料不易得，且具有两步钯催化反应，试剂成本高，路线长，总收率低，不适合工业放大生产。

第二种是由化合物B-Ⅰ出发，经过保护，格式，脱保护，取代，偶联，关环溴化共七步反应得到。具体见路线2所示：

但是该路线原料不易得，价格昂贵，路线长，总收率低，也不利于工业化生产。

发明内容

针对上述现有技术中的不足，本发明的目的是提供一种起始原料便宜易得，反应条件温和，路线较短，收率较高，更适合工业化生产的维帕他韦中间体的制备方法。

为了实现上述目的提供一种维帕他韦中间体的制备方法，本发明采用了如下的技术方案：

一种维帕他韦中间体的制备方法，该方法包括使用式I的化合物4-溴苯乙酮作为原料，经氯甲基化，偶联，关环，溴化共四步反应得到式Ⅴ的中间体。该四步反应路线如下：

优选的，该方法包括如下步骤：

步骤S1：式Ⅰ的化合物4-溴苯乙酮作为原料，

经氯甲基化得式Ⅱ的化合物

步骤S2：式Ⅱ的化合物与式Ⅲ的试剂

进行缩合反应得式Ⅳ的化合物

步骤S3：式Ⅳ的化合物在金属催化剂作用下，进行环合反应得式Ⅴ的化合物

步骤S4：将式Ⅴ的化合物进行溴化反应得式Ⅵ的化合物

优选的，步骤S1的氯甲基化反应中，反应溶剂为氯仿、1,2-二氯乙烷、二氯甲烷中的任一种，反应温度为40至50℃。

进一步的，步骤S1的氯甲基化反应中，反应溶剂为1,2-二氯乙烷，反应温度为40至50℃。

优选的，步骤S1中，式Ⅰ的化合物与三氯化铝和三聚甲醛进行氯甲基化反应；所述三氯化铝与式Ⅰ化合物的摩尔比例为3:1至5:1，三聚甲醛与式Ⅰ化合物的摩尔比例为1:1至2:1。

进一步的，步骤S1的氯甲基化反应中，三氯化铝与式Ⅰ化合物的摩尔比例为3.5:至4:1，三聚甲醛与式Ⅰ化合物的摩尔比例为1.5:1。

上述关于步骤S1合成的技术方案中，待反应结束后，通过常规方法如萃取、洗涤和打浆得到式Ⅱ的化合物。

优选的，步骤S2的缩合反应中，式Ⅱ与式Ⅲ化合物的摩尔投料比为1:1至1:1.5；反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺；反应温度为20至25℃。

优选的，步骤S2的缩合反应中，反应在碱存在的条件下进行，所述的碱为碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠中的任一种；所述式Ⅱ化合物与碱的摩尔投料比为1:1至1:2。

进一步的，步骤S2的缩合反应中，所述式Ⅱ化合物与碱的摩尔投料比为1:1.5。

更进一步的，所述碱为碳酸钾。

进一步的，步骤S2的缩合反应中，反应还加入了催化剂，所述催化剂与式Ⅱ化合物的摩尔投料比为0.1:1。

更进一步的，步骤S2中，所述催化剂采用碘化钾。

上述关于步骤S2合成技术方案中，待反应结束后，通过常规方法加水析料、过滤、洗涤和烘干得到式得式Ⅳ的化合物。

优选的，步骤S3的环合反应中，所述金属催化剂为醋酸钯，其与式Ⅳ化合物的摩尔投料比为0.025:1至0.05:1；该反应中同时加入有配体，所述配体为三苯基膦；反应溶剂为N,N-二甲基乙酰胺，反应温度为88-93℃。