[发明专利]一种伊布替尼的合成方法

说明书

本发明提供了一种伊布替尼的合成方法，属于药物合成领域。该合成方法包括：化合物M与式I化合物在碱的存在下发生酰化反应；该合成方法的反应条件温和，副反应少，所制得的伊布替尼收率高，且纯度均在99.50％以上，该合成方法的合成路线如下：

技术领域

本发明涉及药物合成领域，具体而言，涉及一种伊布替尼的合成 方法。

背景技术

伊布替尼(Ibrutinib，商品名：IMBRUVICA)是由药品循环公司 和强生旗下子公司杨森制药共同研制，是第一个获FDA批准上市的 口服布鲁顿酪氨酸激酶(Bruton’sTyrosine Kinase，BTK)抑制剂。 伊布替尼适应证包括套细胞淋巴瘤(MCL)、慢性淋巴细胞白血病 (CLL)、以及染色体17缺失的CLL。2015年1月，FDA批准伊布 替尼的适应证扩大至一种罕见的非霍奇金淋巴瘤—巨球 蛋白血症(WM)的治疗，成为首个治疗该疾病的药物。

目前，伊布替尼的合成方法主要以3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑 [3,4-d]嘧啶-4-胺为原料，经过与手性醇进行Mitsunobu反应，脱Boc 保护基及与丙烯酰氯进行酰化反应等步骤后得到产物。该合成方法的 最后一步采用丙烯酰氯作为丙烯酰化试剂，该试剂本身结构虽然比较 简单，但其本身化学性质不稳定，容易发生分解、加成以及聚合等副 反应，因此所含杂质种类较多，且这些杂质大多能参与反应，生成的 产物与伊布替尼结构相似很难分离，极大地增加了伊布替尼的纯化难 度。此外，丙烯酰氯是液态物质，对伊布替尼的质量研究和质量控制 难度较大。

发明内容

本发明的目的在于提供一种伊布替尼的合成方法，该方法的反应 条件温和，副反应少，所制得的伊布替尼收率高，且纯度均在99.50％ 以上。

为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案：

一种伊布替尼的合成方法，其包括：化合物M与式I化合物在 碱的存在下发生酰化反应；

化合物M的结构式为：

式I化合物的结构通式为：

其中，R选自：

与现有技术相比，本发明的有益效果例如包括：

本公开内容提供的这种合成方法，以式I化合物为酰化试剂，在 碱的存在下与化合物M发生酰化反应。由于式I化合物为固态酰化 试剂，其质量可控、化学性质稳定、且使用方便，适合工业化发展。 这种合成方法反应条件温和，制得的伊布替尼纯度均在99.50％以上， 最大单杂均未超过0.10％。同时，该方法质量易控，收率高，产生废 液少，有利于该原料药的工业化生产。

具体实施方式

下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领 域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限 制本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造 商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通 过市售购买获得的常规产品。

本实施方式提供一种伊布替尼的合成方法，其包括：

化合物M与式I化合物在碱的存在下发生酰化反应，其反应式 如下所示：

其中，化合物M可以购买得到，也可以选择采用下述路线合成 得到：

式I化合物的结构通式为：

其中，R选自：