[发明专利]PLCE1抑制剂与NF‑κB通路抑制剂联合在制备治疗食管鳞癌的药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及医药领域，涉及PLCE1抑制剂与NF-κB通路抑制剂联合在制备治疗食管鳞癌的药物中的应用。

背景技术

食管鳞癌(esophageal squamous cell carcinoma, ESCC)死亡率居世界癌症死因的第六位，我国是全球食管鳞癌发病率和死亡率最高的国家之一。食管鳞癌的发生、发展是一个缓慢的、多阶段、双向转化的过程，经历不同程度的炎症，不典型增生，低级别上皮内瘤变，高级别上皮内瘤变，最终发展成癌，在这个过程中炎症对食管鳞癌的发生发展起到重要作用，但其发生发展机制尚不明确。研究表明肿瘤的生长和迁移依赖于大量新生血管的生成和细胞凋亡抑制。

现有的食管鳞癌治疗方案除了手术治疗，还需要化放疗作为辅助的治疗手段。 但是由于肿瘤对药物的耐药性的存在，严重影响食管鳞癌治疗的效果。

磷脂酶Cε1(phospholipase C epsilon 1,PLCE1)基因是包括本课题组在内的王立东等合作团队运用全基因组关联分析(Genome-wide association studies, GWAS)技术首次证实的中国汉族食管鳞癌的易感基因，且在食管鳞癌组织和细胞中高表达，前期研究发现PLCE1在食管鳞癌组织和细胞中高表达，其高表达与淋巴结转移和临床分期密切相关；敲除 PLCE1 基因可明显抑制食管鳞癌细胞的增殖、促进食管鳞癌细胞凋亡、提高食管鳞癌细胞对紫杉醇和顺铂的敏感性；因此，作为食管鳞癌的易感基因， PLCE1 可能在食管鳞癌细胞的抗凋亡及促增殖过程中起到关键的推动作用。

近年来，越来越多的研究显示PLCE1作为ras基因的下游效应因子，可以通过调节炎性因子的表达从而导致炎症，进而促进肿瘤的发生和发展。NF-kB是一种关键性的转录因子，是炎症相关肿瘤的启动因子，与慢性炎症所致肿瘤形成有关，其可能参与非可控性炎症恶性转化的调控网络。在多种肿瘤组织中都存在NF-κB 的异常活化，而活化的NF-κB通路对肿瘤的影响一方面表现可作用于肿瘤细胞影响肿瘤细胞的增殖、凋亡及迁移侵袭等生物学行为；另一方面又可影响微环境中炎性细胞的功能，譬如促进炎性细胞分泌促炎因子TNF-α、IL6等为肿瘤细胞提供生长信号或者分泌促血管生成相关的因子等。Cui XB等研究发现PLCE1在哈萨克族ESCC中高表达，并与NF-κB相关蛋白表达呈显著正相关性,尤其是IKKβ和p50。在哈族ESCC患者中PLCE1上调与NF-κB-相关蛋白表达增加相关,表明PLCE1与NF-κB 信号通路可能有助于ESCC的致癌作用。Sommermann TG等研究表明PLCE通过NF-kB通路增强TNFa刺激CCL2/MCP1表达在人类角化细胞中。Shuzo Ikuta也发现PLCE1可能通过NF-kB通路来增强炎症反应，促进肿瘤的发展。表明PLCE1基因参与NF-kB介导的肿瘤生成。

发明内容

本发明的目的在于提供PLCE1抑制剂和NF-κB通路抑制剂的新的用途，所述的这种新的用途要解决现有技术中手术治疗或者药物治疗食管鳞癌的效果不佳的技术问题。

本发明提供了PLCE1抑制剂与NF-κB通路抑制剂联合在制备治疗食管鳞癌的药物中的应用。

进一步的，所述的食管鳞癌为PLCE1高表达型。

进一步的，所述的PLCE1抑制剂是shR-PLCE1，或其它能使磷脂酶C降解功能的物质。

进一步的，所述的NF-κB通路抑制剂，是Bay11-7082或其它能抑制NF-κB通路的物质。

本发明还提供了一种用于治疗食管鳞癌的药物，其活性成分为PLCE1抑制剂和NF-κB通路抑制。

所述的NF-κB通路抑制剂，是能抑制NF-κB通路功能的物质，包括但不限于：Bay11-7082，以及其它能引起同样效应的物质例如蛋白酶体核心组分蛋白的 shRNA，或调节蛋白酶体组成蛋白的 microRNA 等。

本发明所述的联用、联合用药物，包括同时或顺序的施用有效量PLCE1抑制剂与NF-κB通路抑制剂。所述的顺序可以是先用PLCE1抑制剂，再用NF-κB通路抑制剂；也可以是先用用NF-κB通路抑制剂，再用PLCE1抑制剂。