[发明专利]含右旋糖酐的右旋艾普拉唑钠粉针剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及制药技术领域，具体地涉及一种质子泵抑制剂—右旋艾普拉唑钠的粉针剂及其制备方法。

背景技术

艾普拉唑钠(Ilaprazole Sodium)，化学名称为5-(1-氢-吡咯-1-基)-2-[[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]-甲基]-亚磺酰基-1氢-苯并咪唑钠盐。艾普拉唑(Ilaprazole，IY～81149，依立拉唑)是1988年发现的新型治疗溃疡的质子泵抑制剂，已在26个国家(包括中国)获专利授权。由于艾普拉唑在毒副反应、安全性和疗效方面均优于目前上市的其他4个拉唑类药物(艾普拉唑5mg疗效相当于奥美拉唑20mg、兰索拉唑30mg、泮托拉唑40mg、雷贝拉唑20mg的疗效)，是抑酸作用最强的质子泵抑制剂。

ZL200680001258.7公开了右旋艾普拉唑及其盐，并且大鼠急性胃溃疡模型药理实验表明，右旋艾普拉唑与艾普拉唑消旋体相比能够更加有效地抑制胃酸分泌和溃疡，但是后续没有继续研究右旋艾普拉唑应用于临床的消息，也没有右旋艾普拉唑制剂相关信息披露。

CN102038648B公开了一种艾普拉唑钠粉针剂及其制备方法，该专利公开了艾普拉唑钠粉针剂在不能口服的重症患者的中应用，用于消化性溃疡出血、应激性溃疡下发生的急性胃粘膜病变出血、急性胃黏膜损害如多发性外伤等严重应激反应以及预防重症疾病(如脑出血、严重创伤等)和胃手术后引起的上消化道出血等病症的治疗。

专利申请CN105982866A、CN105769777A和CN105769778A也分别公开了质量稳定的艾普拉唑钠粉针剂。

对于粉针剂，最重要的是尽可能降低杂质的含量。一般而言，粉针剂的杂质来源有两种，一种是由原料药制备过程中使用的反应溶剂和各种纯化方法而产生的杂质，此种杂质含量在原料药制备工艺阶段就可以得到控制，一般不会对制剂成品造成很大影响。另一种是降解杂质，这种杂质会随着保存时间延长而增加，是影响粉针剂质量稳定的重要因素。

经过长期的研究，发现右旋艾普拉唑钠中的降解杂质(例如下式Ⅰ)会随着保存时间的增加而增加，影响粉针剂稳定性。而消旋体艾普拉唑钠中虽然含有上述降解杂质，但是经过高温高湿实验证明其含量在规定的范围内。现有专利中涉及的粉针剂处方并没有解决上述问题，因此需要重新设计一种不良反应少、性质稳定、适应临床需求的右旋艾普拉唑钠冻干粉针制剂处方。

式I

发明内容

本发明的目的是提供一种性质稳定、具有良好胃溃疡治疗效果，能够适应临床需求的右旋艾普拉唑钠冻干粉针剂。

本发明的另一个目的是提供制备上述冻干粉针剂的方法。

本发明是通过采用以下技术方案来实现的：一种右旋艾普拉唑钠冻干粉针剂，该冻干粉针剂包括按重量计的右旋艾普拉唑钠1份和右旋糖酐3-6份。

优选地，本发明的冻干粉针剂包括按重量计的右旋艾普拉唑钠1份和右旋糖酐4-5份。

更优选地，本发明的冻干粉针剂包括按重量计的右旋艾普拉唑钠1份和右旋糖酐5份。

本发明的冻干粉针剂还包括用于调节pH值的无机碱或无机酸。优选地，所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸氢钠或磷酸氢二钠中的一种或多种，所述无机碱最优选为氢氧化钠；所述无机酸优选为盐酸。

优选地，本发明的冻干粉针剂配成溶液后的pH值为9.10-12.0，更优选地为11.5-12.0。

本发明的冻干粉针剂还包括木糖醇、葡萄糖、海藻糖、乳糖、蔗糖、山梨醇或甘氨酸中的一种或多种。优选地，在本发明的冻干粉针剂中，按粉针剂的总重量计，木糖醇、葡萄糖、海藻糖、乳糖、蔗糖、山梨醇、甘氨酸的重量百分比分别为：木糖醇1.0％-2.0％；葡萄糖0.5％-3.0％；海藻糖1.0％-2.0％；乳糖1.0％-1.8％；蔗糖0.8％-1.2％；山梨醇0.8％-1.2％；甘氨酸1.0％-1.5％。

本发明还提供一种制备所述右旋艾普拉唑钠冻干粉针剂的方法，所述方法包括以下步骤：

1)将注射用水预冷至25℃以下；

2)用注射用水溶解右旋糖酐，调节pH值；然后加入右旋艾普拉唑钠原料药，充分溶解后补足注射用水，再次调节pH值；

3)将步骤2)所得的溶液用滤膜过滤；

4)将滤液分装、冻干，即得右旋艾普拉唑钠冻干粉针剂。

优选地，在本发明方法的步骤(2)中，所述pH值的范围为9.10-12.0，更优选为11.5-12.0。

优选地，在本发明方法步骤(3)中，所述滤膜的孔径为0.2μm。