[发明专利]酸敏感的硼亚酞菁-吉非替尼配合物及其制备方法和在医药上的应用

说明书

本发明涉及微酸环境敏感的缩酮连接的吉非替尼轴向取代硼亚酞菁配合物及其制备方法和在医药上的应用。特别地，本发明涉及通式(I)所示的硼亚酞菁‑吉非替尼配合物及其制备方法及含有该配合物的药物组合物，以及其作为光敏剂的用途，特别是在治疗癌症中的用途，其中通式(I)中的各取代基与说明书中的定义相同。在正常组织环境下由于硼亚酞菁基团和吉非替尼基团的相互影响，该配合物有较低的细胞毒性，但在肿瘤组织细胞外微酸环境下，缩酮发生水解反应，水解产物硼亚酞菁碎片展现极高的光敏活性，而水解得到的吉非替尼衍生物可以作为表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸酶抑制剂，抑制肿瘤生长。它们可制备成肿瘤细胞外微酸环境和EGFR酪氨酸激酶双靶向的光动力治疗和化疗双疗效抗癌药物。

技术领域

本发明属于医药领域，涉及硼亚酞菁-吉非替尼配合物及其制备方法及其在医药上的应用，本发明公开了其作为光动力治疗-化疗双疗效药物，用于治疗癌症的用途。

技术背景

光动力治疗(Photodynamic Therapy，简称PDT)，又称光辐射疗法(Photoradiation Therapy，简称PRT)或称光化学疗法(Photochemotherapy)，是一种基于特定化学物质的光化学反应原理的治疗方法。所用的化学物质称为肿瘤化学诊治药物(也称光敏剂，Photosensitizer，简称PS)。PDT疗法过程是通过静脉注射将光敏剂注入体内(对于皮肤也可以将其涂于患处)，经过一定时间后用特定波长的光照射肿瘤组织，富集在肿瘤组织的光敏剂在光的激发下，产生一系列光物理化学反应，产生细胞毒性的活性氧，从而杀死癌细胞破坏肿瘤组织。

1996年被美国FDA批准用于临床,1997年FDA将其列入肿瘤治疗的五类基本方法(手术、放疗、化疗、光动力、生化免疫)之一。和传统的疗法相比，PDT疗法具有创伤很小、毒性低微、选择性好、适用性好、可重复治疗、可姑息治疗、可协同手术提高疗效、可消灭隐性癌病灶、可保护容貌及重要器官功能、治疗时间短等优势。目前光动力疗法已成功应用于肺癌、胃癌、食管癌、乳腺癌、膀胱癌、前列腺癌、胰腺癌、胆管癌、直肠癌、结肠癌、皮肤癌、头颈部癌症、眼肿瘤、子宫癌和卵巢癌的治疗。

近年来以表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)靶点的抗癌药物越来越受到到关注。EGFR是一种膜受体,在多种恶性肿瘤如神经胶质细胞瘤、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、头颈部鳞癌、宫颈癌、食管癌、前列腺癌、肝癌、结肠癌、胃癌等中都有过度表达,激活EGFR会加快肿瘤细胞繁殖,促进肿瘤血管生成,加速肿瘤转移,阻碍肿瘤凋亡。

吉非替尼一种EGFR酪氨酸激酶抑制剂，是一种治疗肿瘤的靶向药物。2002年首次于日本上市,2003年5月在美国及澳大利亚获准作为三线单一治疗药物用于晚期非小细胞肺癌。2005年正式在中国上市,已用于临床治疗局部晚期或转移性非小细胞肺癌。

肿瘤实体组织部位存在的缺氧微环境导致该部位肿瘤细胞外的pH值较低(在6.5左右)，而正常组织细胞外pH值为7.4左右。肿瘤实体组织和正常组织之间的pH值差异为肿瘤靶向药物的设计提供了新的策略。

本发明公开了一系列通过肿瘤组织细胞外的微酸环境敏感键连接的硼亚酞菁-吉非替尼配合物。在正常组织环境下由于硼亚酞菁基团和吉非替尼基团的相互影响，该配合物有较低的细胞毒性，但在肿瘤组织细胞外微酸环境下，能通过水解同时释放极高的光敏活性硼亚酞菁碎片分和高EGFR酪氨酸激酶抑制活性吉非替尼衍生物碎片。它们可制备成肿瘤细胞外微酸环境和EGFR酪氨酸激酶双靶向的光动力治疗和化疗双疗效抗癌药物。

发明内容