[发明专利]一种单磷酸阿糖腺苷的制备方法

说明书

本发明公开了一种单磷酸阿糖腺苷的制备方法，包括粗品合成及粗品精制两大步骤，在粗品合成阶段，通过严格控制反应条件，有效地降低了副反应的发生及有关物质生产，保证了目标产物的高转化率。同时，由于反应的副产物大多溶于上述的反应体系，目标产物基本不溶于上述的反应体系，方便进行后处理，以提高产物的纯度。该方法工艺简单，产品收率高，纯度高，反应选择性高，生产不用任何特殊设备，适合工业化生产。

技术领域

本发明涉及原料药物制备领域，具体涉及一种单磷酸阿糖腺苷的制备方法。

背景技术

单磷酸阿糖腺苷，化学名称为：9-(β-D-阿拉伯呋喃糖)腺嘌呤5'-单磷酸酯，分子式：C₁₀H₁₄N₅O₇P·H₂O，分子量：365.26，化学结构式如下：

单磷酸阿糖腺苷属核苷酸抗病毒药，为阿糖腺苷(Ara-A)的第二代制剂，能选择性抑制病毒聚合酶和核苷酸还原酶活性，对DNA病毒有广泛的抑制作用，且其水溶性明显优于Ara-A，是目前治疗乙肝的一种有效、安全的抗病毒药物，特别是对慢性乙肝。

单磷酸阿糖腺苷为抗脱氧核糖核酸(DNA)病毒药，其药理作用是与病毒的脱氧核糖核酸聚合酶结合，使其活性降低而抑制DNA合成。单磷酸阿糖腺苷进入细胞后，经过磷酸化生成阿糖腺苷二磷酸(Ara-ADP)和阿糖腺苷三磷酸(Ara-ATP)。抗病毒活性主要由阿糖腺苷三磷酸(Ara-ATP)所引起，Ara-ATP与脱氧腺苷三磷酸(dATP)竞争地结合到病毒DNAP上，从而抑制了酶的活性及病毒DNA的合成，同时抑制病毒核苷酸还原酶的活性而抑制病毒DNA的合成，还能抑制病毒DNA末端脱氧核苷酰转移酶的活性，使Ara-A渗入到病毒的DNA中并连接在DNA链3′-OH位置的末端，抑制了病毒DNA的继续合成。

目前，单磷酸阿糖腺苷的合成方法，有很多文献和专利报道。其中合成路线主要有四条：一条酶化学法发酵制备，三条合成路线；(1)半合成法：由木糖腺苷或核糖腺苷通过2′-羟基转位；(2)CN1042939C专利半合法以8-羟基-N 6,3’,5’-三乙酰核糖腺苷为原料，再和单磷酰氯反应得成品；(3)全合成法：由D-阿拉伯糖为起始原料进行全合成。

以上半合成法的(1)路线反应步骤长，在8,2’-位环化要高温高压，中间体分离也有难度，H₂S开环也要高压和绝对无水，设备要求高，易腐蚀设备、污染大，易造成工作人员中毒。(2)法工艺简捷，收率为75％，适于工业化生产。(3)全合成法经工艺改进后，革去苯、汞，阿糖腺苷总收率可达32％，也是一条比较合理的工业化生产路线。

中国专利CN1560065 A中公开了单磷酸阿糖腺苷合成工艺，该方法是以单磷酸腺苷为原料，经保护后溴化，再经氨化、巯基化、氢化等反应，得到单磷酸阿糖腺苷。该方法工艺操作复杂，且巯基化、氢化容易产生副产物氨气，影响到产品的收率和最终产品的质量。

发明内容

本发明提供了一种工艺简单且成本低的单磷酸阿糖腺苷的制备方法，该方法选择性好，产物的收率高、纯度高。

一种单磷酸阿糖腺苷的制备方法，包括粗品合成及粗品精制两大步骤，

粗品合成：

(1-1)将β-D-阿糖腺苷溶于磷酸三乙酯中，搅拌下将温度降至-10℃～-15℃，滴加三氯氧磷，滴加完毕后，保温搅拌反应，至反应结束；

(1-2)将反应液缓慢抽入预先装有水的反应罐中，控制温度，进行水解反应；