[发明专利]美迪紫檀素、其衍生物及制造方法

说明书

本发明提供一种美迪紫檀素化合物及其制造方法。本发明化合物具式(I)结构。式(I)中的各变化及其制造方法详述于发明说明。本发明更提供一种治疗器官功能障碍的方法。

【技术领域】

本发明是有关于美迪紫檀素(medicarpin)及其衍生物，及其制制备方法且特别有关于美迪紫檀素及其衍生物对于治疗与抑制器官功能障碍的影响。

【现有技术】

局部缺血会导致缺氧、细胞损伤和相关器官的功能障碍，如心力衰竭、中风、慢性阻塞性肺病、缺血性视网膜病变、肝损伤和急性肾功能衰竭等。线粒体功能障碍是器官缺血损伤的关键因素；在缺氧时，线粒体氧化磷酸化迅速停止，停止生成ATP的代谢。

对于缺氧和贫血期间组织氧合作用产生变化时，必须具有红血球生成素(erythropoietin,EPO)来调控红血球的量。已经在各种组织和缺血诱导损伤的实验模型中证实EPO的保护作用，并可归因于其对非造血代谢的适应力、抑制细胞凋亡和刺激血管生成的作用。目前，已证实EPO可透过PPAR共活化剂1-α(PGC-1α)活化粒线体，来刺激心脏粒线体增生，其为心脏活动的主要调控者。临床上，EPO可恢复、改善心脏功能，并藉由EPO矫正贫血的保护作用，来增加患者的运动耐力和生活质量(Bergmann et al.,2011)。这些结果证明EPO的保护效果可能取决于对细胞内能量的调节作用。

血红素(Haemoglobin,Hb)是红血球中主要运送氧气的蛋白质。血红素的主要形式为Hb-α，由两个α-和β-多肽链组成的四聚体，各带有一个血红素基团。目前，令人意外地发现许多非造血细胞会表现Hb，且其可促进组织氧传递或增加细胞氧合作用，因此可提供缺氧/缺血受损的内在保护机制。

临床上,重组人类红血球生成素(recombination human erythropoietin,rHuEPO)治疗慢性心脏衰竭可逆转心脏重塑(reverse cardiac remodeling)、改善心脏功能、发挥抗发炎、抗纤维化、抗细胞凋亡的作用，以及改善贫血症状和增加运动能力降低病患住院治疗的比例，但是使用rHuEPO进行治疗使用的剂量需求大，且易造成血栓及中风的风险。已经有实验证明，在贫血及慢性肾脏病患使用darbepoetin alfa会造成血栓和中风(Trial to Reduce Cardiovascular Events With Aranesp Therapy,TREAT,NCT00093015)且没有明显的治疗效果。此外，依据REVEAL trial已发表的研究结果，利用epoetin-alfa进行治疗，并不会减少梗塞的区域反而在老年的病患中会增加梗塞的区域，而且对死亡及血栓、中风等心血管的副作用机率增加。

综合上述，临床上应避免使用rHuEPO来促进表现血红蛋白，特别是在心血管疾病的高危险群以及需要以高剂量的rHuEPO来进行治疗的患者。与rHuEPO相比，小分子药物可以简单通过心肌组织到达心肌细胞。因此目前需要开发一种小分子化合物且剂量需求量低并可以促进内生性EPO的产生的药物。

黄芪(syn.Astragalus membranaceus)是蒙古黄耆(Astragalus membranaceus(Fisch.)Bge.Var.Mongholicus(Bge.)Hsiao or Astragalus membranaceus(Fisch.)Bge)的干燥根部，为家蚕豆科植物。黄芪是中药中使用最广泛的药材之一，具利尿、降低血压和增强能量的效果。

在先前的研究中，黄芪已知富含多糖、葡糖苷酸、氨基酸、胆碱、类黄酮和叶酸等。然而，以目前技术所获得的黄芪提取物是混合物。因此，业界亟需开发一种新颖的制备方法以获得纯且具小分子特性的物质。

【发明内容】

有鉴于此，本发明提供美迪紫檀素、其衍生物、制备美迪紫檀素及其衍生物的方法、以及一种使用美迪紫檀素及其衍生物增进细胞活性与增加器官功能的方法。

本发明提供一化合物，如式(I)所示。