[发明专利]一种稳定安全的伊达比星药物组合物及其制备方法

说明书

本发明公开了一种稳定安全的伊达比星药物组合物及其制备方法，所述药物组合物含有伊达比星或其药学上可接受的盐和含量不高于0.3％的式A化合物或其药学上可接受的盐。本发明分离、确认了伊达比星中的杂质A，在此之前，尚无文献报道伊达比星中存在杂质A；本发明对其进行了充分研究，发现杂质A的存在会影响伊达比星的物理和化学稳定性，以及增加伊达比星的心脏毒性；本发明提供的药物组合物可以使伊达比星保持良好的稳定性；本发明还提供了制备杂质A的方法，可以获得高纯度的杂质A作为对照品或标准品用于控制伊达比星及其制剂中杂质A的含量。

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种稳定的伊达比星药物组合物及其制备方法。

背景技术

伊达比星，即4-脱甲氧柔红霉素，属于半合成的蒽环类抗肿瘤药物，临床上用于治疗急性骨髓性白血病(AML)，1990年在美国上市。其作用机制为具有刚性结构的伊达比星插入DNA从而干扰核酸合成，并且伊达比星还可以与拓扑异构酶II相互作用而进一步干扰核酸合成。目前伊达比星与阿糖胞苷联合使用是治疗AML的首选方案。临床上使用的是伊达比星的盐酸盐，如以下结构所示：

研究表明，伊达比星有一定的心脏毒性，表现为早期(即急性)或晚期(即迟发)事件。早期的心脏毒性主要包括窦性心动过速或心电图异常，通常无需为此停止伊达比星的治疗。晚期心脏毒性通常在治疗后期或治疗结束后2-3个月内发生，表现出左心室射血分数降低或充血性心力衰竭的症状，如呼吸困难、肺水肿、少尿等。据报道，接受静脉注射剂量累积达150～290mg/m²的患者中有5％发生与伊达比星相关的心肌病。因此，药品说明书中规定在使用伊达比星治疗前，需要进行心脏功能的评估，而且在整个治疗期间需要监测心脏功能，以尽可能地减少发生严重心脏功能损害的风险。

对药品的杂质进行研究是药学工作的重要组成部分，药物的杂质可能来源于反应的副产物、药品储存过程中的降解物或者氧化物，等等。而杂质的存在不仅可能影响药物的稳定性，还可能影响药物的疗效或毒副作用。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种稳定安全的伊达比星药物组合物。本发明人在合成伊达比星过程中，意外地发现了在伊达比星的终产品中含有一种极性与之非常相近的杂质A。通过分离、纯化及结构表征确认了杂质A的结构，并且惊讶地发现杂质A对于伊达比星的稳定性及安全性有着不利影响。

本发明是通过以下技术手段实现的：本发明提供了一种稳定安全的药物组合物，含有伊达比星或其药学上可接受的盐和含量不高于0.5％的式A化合物或其药学上可接受的盐，

优选的，所述药物组合物中伊达比星或其药学上可接受盐的含量不低于95％，优选不低于98％，更优选不低于99％。

优选的，式A化合物或其药学上可接受的盐的含量不高于0.4％，优选不高于0.3％，更优选不高于0.2％。

优选的，伊达比星或其药学上可接受的盐与式A化合物或其药学上可接受的盐的重量比不低于1：0.3％。

优选的，所述药物组合物含有含量不低于99％的伊达比星或其药学上可接受的盐、含量不高于0.3％的式A化合物或其药学上可接受的盐，余量为其它杂质。

优选的，所述的药学上可接受的盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐的任一种或其组合，优选为盐酸盐。

另一方面，本发明提供了一种制备上述所述药物组合物的方法，将盐酸伊达比星粗品溶于无水甲醇中，加入乙酸乙酯析晶，过滤，洗涤，干燥即得。优选的，盐酸伊达比星与无水甲醇的质量体积比为1：10～20，乙酸乙酯与无水甲醇的体积比为1：1～5。