[发明专利]手性四氢咔唑衍生物的不对称合成方法

说明书

本发明提供一种手性的四氢咔唑衍生物的不对称合成方法，该方法通过2‑甲基‑3‑芳基甲基吲哚和α,β‑不饱和醛的不对称脱氢Diels‑Alder反应，制备得到手性四氢咔唑衍生物。本发明的合成方法具有高效、对底物普适性强及高对映选择性的优点，在不对称合成及医药研发领域具有广泛的应用前景。

技术领域

本发明属于有机化学领域，具体涉及一种手性四氢咔唑衍生物的不对称合成方法。

背景技术

含有多个立体中心的四氢咔唑及其衍生物是医药和化工领域中非常重要的中假体，如N-甲基四氢咔唑是合成高选择性的5-羟色胺受体拮抗剂昂丹司琼的重要中间体，2-氨基-四氢咔唑-丙酸是血栓烷A₂受体拮抗剂雷马曲班的关键中间体。下面列出了一些以四氢咔唑为骨架结构的具有各种生物活性的化合物结构式。

关于四氢咔唑及其衍生物的合成方法有：(1)Fisher吲哚合成法；(2)金属催化的烯基取代吲哚的分子内氢芳香化反应；(3)Borsche合成法；(4)以吲哚为原料的Diels-Alder合成方法等。其中Diels-Alder合成法是目前最有效的方法之一，其合成路线如下：

其中EWG代表吸电子基团。

Zhang等人在Angew.Chem.,Int.Ed.(2015,54,9092)上报道了一种以3-芳基甲基吲哚和亲二烯体为原料的氧化脱氢Diels-Alder反应，合成路线如下：

Franz等人在Tetrahedron Letters(2011,52,5550)报道了一种不对称催化合成四氢咔唑啉化合物的方法：

该方法是以5-甲氧基托品胺和化合物XI为原料，得到相应的手性螺环四氢咔唑啉化合物。

CN104926813报道了一种不对称催化合成螺环四氢咔唑啉化合物的方法，采用3-烯基吲哚和靛红衍生酮亚胺作为原料，手性氧化胺与三氟甲磺酸镍形成的络合物为催化剂，二氯甲烷为溶剂，于-30℃至-10℃常压下反应，然后加入HCl溶液在30℃下反应，得到手性螺环四氢咔唑啉化合物。

上述现有技术尽管通过各种不对称催化合成方法得到了四氢咔唑及其衍生物，但是底物的普适性相对狭窄，另外也不能够通过催化的方法合成出具有三个连续手性中心的光学活性的四氢咔唑衍生物。I

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种高效的、对于底物普适性的、且具有高对映选择性的手性四氢咔唑衍生物的合成方法。

具体的，本发明提供一种2-甲基-3-苯基甲基吲哚和α,β-不饱和醛的不对称脱氢Diels-Alder反应：

反应过程：将0.15mmol的2a、0.3mmol的3a、0.03mmol的酸、0.03mmol的过渡金属盐、0.03mmol的催化剂1、0.18mmol的DDQ和50mg的分子筛加入到1.0ml的有机溶剂中，在50℃下反应72小时。然后用NaBH₄还原后，得到主要的非对映异构体(4aa)，产率57％，ee值99％以及少量的氧化副产物。

值得注意的是，催化体系中酸的改变会导致非对映选择性和对映选择性的改变，本发明优选苯甲酸。

进一步，通过对包括1,2-二氯乙烷(DCE)，四氢呋喃(THF)，甲苯和DMSO在内的溶剂的研究，本发明优选CHCl₃作为反应溶剂。