[发明专利]一种核苷类似物的磷酰胺酯前药、药物组合物及其应用

说明书

本发明涉及一种核苷类似物的磷酰胺酯前药或其立体异构体或其立体异构体混合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，在制备单独或和其他药物联合使用预防或治疗乙型肝炎病毒(HBV)和/或人类免疫缺陷病毒(HIV)感染的药物中的应用。本发明所述的化合物抗HBV活性与富马酸替诺福韦艾拉酚胺(TAF)相当，还兼具抗肝纤维化作用，可辅助提高病患的治疗效果，安全性好，具有重要的临床意义。

技术领域

本发明属于医药化学抗病毒领域，涉及一种核苷类似物磷酰胺酯前药、药物组合物及其在预防或治疗乙型肝炎病毒和/或人类免疫缺陷病毒感染的药物中的应用。

背景技术

乙型病毒性肝炎是由乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，以下简称HBV)引起的、以肝脏为靶器官并可引起多种器官损害的、主要经血传播的传染病。乙型肝炎病毒感染是世界上威胁最大的感染性疾病之一，全球20亿人感染过HBV，约有4亿慢性HBV感染者。中国属HBV感染高流行区，据统计，我国约有12亿乙肝病毒表面抗原(HBsAg)携带者，乙肝病毒总感染率高达60％，HBV感染引起的肝病和并发症不仅对患者健康造成严重影响，还给个人和国家带来了沉重的经济负担。目前，临床上用于乙型肝炎的治疗药物以核苷类化合物为主，包括拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替诺福韦二吡呋酯等，可以通过影响病毒的核酸链、影响乙肝病毒的合成来压制病毒的复制，但却不能有效使HBV的表面抗原转阴，所以核苷类药物的需长期服用，易造成肾脏损伤和骨质流失，而影响病患的生活质量甚至生命安全。

替诺福韦(Tenofovir，PMPA，TFV)是一类新型核苷酸类逆转录酶抑制剂，可有效对抗多种病毒，用于治疗病毒感染性疾病，特别是HBV和HIV，但是TFV的强酸性和强极性导致其难以透过细胞膜，所以生物利用度较差，且对骨质也有一定的毒性。

通常利用前药原理对TFV的磷酸部分进行结构改造，以改善其理化性质或体内药代动力学性质，提高口服生物利用度。其中替诺福韦二吡呋酯(Tenofovir disoproxilfumarate，TDF)是美国吉利德公司开发的TFV双酯前药的富马酸盐，于2001年和2008年被美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于HIV和HBV感染的一线治疗。TDF的细胞穿透性和口服生物利用度较TFV均有所提高，但是在血浆中容易水解为TFV，且对肾功能缺陷的病人可能引起肾毒性。因此，该公司又开发了替诺福韦艾拉酚胺半富马酸(Tenofovir alafenamidefumarate，TAF)，TAF的两个复方Genvoya和Odefsey分别于2015年和2016被FDA批准用于HIV感染的一线治疗，而TAF则于2016年批准用于HBV的治疗。TAF的血浆稳定性强于TDF，其血浆中代谢的TFV浓度比TDF低90％。另外，TAF采取的前药策略使其肝靶向性显著增加，所以TAF的临床用量较TDF下降了10倍，具有很高的抗HBV和HIV活性的同时提高了安全性，使其肾损伤和骨质流失的副作用显著下降，临床上耐药发生率极低，且可以长期服用。但是TAF在转运过程中在血浆中仍有少量水解，临床上仍需要进一步改善其血浆稳定性，提高药物在组织中的浓度，进而降低药物的临床剂量、肾损伤和骨质流失等副作用，更好地发挥治疗HBV和HIV的临床效果。

倍司福韦(Besifovir)也属于抗病毒的核苷类似物，目前处于临床III期，其抗病毒活性强，效果与恩替卡恩相当也不易耐药，且对拉夫米定耐药的患者有显著效果，同时肾毒性较TDF显著下降，因此Besifovir有望成为新一代的抗病毒(特别是HBV或HIV)药物。但该药物与TDF一样，其磷酸二酯基团代谢较快，肝靶向性较差。除此之外，Besifovir还存在消耗机体左旋肉碱的副作用，因此有必要开发Besifovir的新前药，保持其不耐药等优势的基础上，进一步增强其抗病毒活性，以及肝靶向性，减少其副作用。