[发明专利]一种肿瘤特异性组织-细胞双渗透纳米粒、制备方法及其应用

说明书

本发明公开了一种肿瘤特异性组织‑细胞双渗透纳米粒、制备方法及其应用，结构单元通过超分子组装形成；结构单元包括以氨基酸为重复单元构成的肽类树状大分子；肽类树状大分子外围的氨基酸支化单元连接端基功能化基团；端基功能化基团通过动态化学键连接在肿瘤微环境可激活的掩蔽层；肽类树状大分子的核心分子通过动态化学键连接疏水化疗药物；本发明利用肽类树状大分子超支化结构和放大效应，通过分子设计和超分子组装，构建的纳米粒可解决药物难以进入肿瘤深处及难以跨越细胞屏障的问题。

技术领域

本发明涉及药剂学领域，具体涉及一种肿瘤特异性组织-细胞双渗透纳米粒、制备方法及其应用。

背景技术

化疗已经成为恶性肿瘤的主要治疗方式之一；然而，许多化疗药物治疗效果不佳，并容易产生耐药性；其中一方面是由于致密的肿瘤外基质及较高的间质压大大阻碍了药物进入肿瘤组织深处；研究表明，仅有约0.7％的药物能够到达肿瘤组织；另外胰腺癌、卵巢癌等肿瘤由于血管密度低、血管直径小以及内皮细胞紧密排列等因素，导致这些肿瘤更难以渗透，增加了治疗难度；针对组织难渗透的问题，科学家们采用光热、电穿孔、超声作用以及外加磁场作用促进客体分子渗透；但以上方法存在导入率低、对细胞刺激大等问题；另外科学家也通过巧妙设计，使粒子通过EPR效应(实体瘤的高通透性和滞留效应)被动靶向到肿瘤组织附近，在肿瘤微环境作用下，纳米粒子粒径变小，有助于其渗透到肿瘤组织深处；该方法使用受限，并不能应用于其他分子或载体；肿瘤渗透肽是促进客体分子渗透组织的另一种方法；肿瘤渗透肽主要为包含R/KXXR/K序列的短肽，如iRGD、LyP-1和NGR等；可通过与细胞膜表面受体结合促进药物等到达肿瘤组织内部；另一方面，当药物进入肿瘤组织后，同样需要跨过细胞屏障才能进入细胞内部发挥药效；针对细胞难渗透的问题，科学研究表明，TAT、多聚精氨酸、Pep-1、transportan等穿膜肽可成功将蛋白、多肽、疏水药物、核酸等生物活性分子运输到细胞中；然而，现有的细胞穿膜肽多为线型结构、与细胞膜作用力较弱，并不具有肿瘤渗透功能；目前还没有一种能够同时实现肿瘤组织渗透和细胞渗透的分子。

发明内容

本发明公开了一种可携带药物跨越细胞屏障进入肿瘤深处的一种肿瘤特异性-细胞双渗透纳米粒、制备方法及其应用。

本发明采用的技术方案是：一种肿瘤特异性组织-细胞双渗透纳米粒，结构单元通过超分子组装形成；结构单元包括以氨基酸为重复单元构成的肽类树状大分子；肽类树状大分子外围的氨基酸支化单元连接端基功能化基团；端基功能化基团通过动态化学键连接在肿瘤微环境可激活的掩蔽层；肽类树状大分子的核心分子通过动态化学键连接疏水化疗药物。

进一步的，所述肽类树状大分子为扇形，为一代、二代或三代肽类树状大分子。

进一步的，所述端基功能化基团为端基功能化的氨基酸。

进一步的，所述结构单元其结构式如下：

式中：Rm为扇形分子的核心分子，m为核心分子的官能度，m取1或2；K为氨基酸支化单元，G1.0和G2.0分别代表一代和二代肽类树状大分子；R为端基功能化基团；D为疏水化疗药物；N为掩蔽层。

进一步的，所述的端基功能化的氨基酸为精氨酸。

进一步的，所述掩蔽层为：

中的一种。

进一步的，所述疏水化疗药物为阿霉素、顺铂、紫杉醇、喜树碱、吉西他滨中的一种。

进一步的，所述动态化学键为：

中的一种。

一种肿瘤特异性组织-细胞双渗透纳米粒的制备方法，包括以下步骤：

步骤1：合成外围端基功能化基团修饰的肽类树状大分子；