[发明专利]芹菜素衍生物其在治疗高尿酸血症中的应用

说明书

本发明涉及芹菜素衍生物其在治疗高尿酸血症中的应用，属于药物化学领域。本发明公开了芹菜素类衍生物，如式(I)所示，本发明还公开了芹菜素类衍生物在制备抗高尿酸血症药物中的应用。本发明从易得的天然产物芹菜素为起始原料，合成了新型的芹菜素类衍生物，合成方法简单，具有较好的可操作性和反应收率。制得的芹菜素衍生物具有明显的抗高尿酸血活性，用于治疗高尿酸血症和痛风病。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及芹菜素衍生物及其在治疗高尿酸血症中的应用。

背景技术

黄酮类化合物可以通过多种机制和多个靶点防治高尿酸血症和痛风，但是大量动物实验结果表明其口服生物利用度往往不到10％，使得其药理活性偏低。芹菜素是一种黄酮类化合物，多存在于水果、蔬菜、豆类和茶叶中，其中芹菜中含量最高。芹菜素分子结构决定了其独特的生理学效应和生物学特性，具有很好的生物学作用，是天然抗氧化剂，有降血压和舒张血管、预防动脉粥样硬化、抑制肿瘤等作用。目前，芹菜素在医药、食品等行业有一定的应用。由于芹菜素的水溶性较差、肠道吸收少，导致其口服生物利用度较低、体内活性较低而在一定程度上限制了它的应用。

近几年来对芹菜素的结构改造是一个研究热点，现有的文献记载的有芹菜素衍生物及其治疗糖尿病及并发症的用途(CN200610081455，2006年)、水溶性芹菜素的合成(食品科学2009，30(18)：67)芹菜素衍生物的制备及活性研究(2012年兰州理工大学硕士学位论文)、一氧化氮供体型芹菜素和木樨草素衍生物抗糖尿病血管并发症的研究(2013年湘潭大学硕士学位论文)、芹菜素衍生物的合成及其抗癌活性研究(2014年南华大学硕士学位论文)芹菜素衍生物的制备及其抗非酒精性脂肪性巧炎的作用研究(2015年浙江大学硕士学位论文)、三甲基芹菜素阻断多种心脏钾离子通道与增加迟钠电流的作用研宄(2015年华中科技大学博士学位论文)、具有芹菜素骨架的衍生物及其制备方法和用途(CN 105130938，2015年)，新的黄嘌呤氧化酶抑制剂(CN 106187971 A，2015年)。未检索到对芹菜素进行胺甲基化反应的衍生物抗高尿酸的文献报道。

尿酸是人类嘌呤及核酸分解代谢的最终产物，尿酸来源有内源性尿酸和外源性尿酸，内源性尿酸主要是谷氨酸在肝内合成，但也有体内核蛋白分解；外源性尿酸主要是摄入富含嘌呤的食物。近年来，随着人们生活水平的提高，国内外大量流行病学研究表明高尿酸血症、痛风的患病率正逐年升高。目前，别嘌呤醇和非嘌呤类黄嘌呤氧化酶抑制剂非布索坦作为主要的抗高尿酸药物，但两者的副作用较多。2013年国家食品药品监督管理总局曾发布《药品不良反应信息通报》提示别嘌呤醇引起重症药疹的安全问题。因此研究开发新型低毒高效的抗高尿酸具有重要的现实意义。

发明内容

本发明提供一种芹菜素衍生物其在治疗高尿酸血症中的应用，针对现有技术中存在的不足，目的在于提供一类芹菜素胺甲基化反应的衍生物的医药用途，这类新的化合物具有抗高尿酸活性的特点。

本发明采取的技术方案是：如式(I)所示的芹菜素衍生物：

其中：R为甲基哌嗪基

乙基哌嗪基

异丙基哌嗪基

2-羟基乙基哌嗪基

本发明所述的芹菜素衍生物制备方法如下：

以芹菜素为原料，在甲醛或者多聚甲醛条件下，在二甲基甲酰胺溶液中与相应的胺类反应得到通式(I)表示的化合物：

其中：R为甲基哌嗪基

乙基哌嗪基

异丙基哌嗪基

2-羟基乙基哌嗪基

所述的芹菜素衍生物在制备治疗高尿酸血症的药物中的应用。