[发明专利]五环三萜类化合物及其制备方法、药物组合物和用途

说明书

本发明公开了一种五环三萜类化合物及其制备方法、药物组合物和用途。五环三萜类化合物的结构如通式I所示。本发明的五环三萜类化合物，能有效拮抗FXR受体，与现有的一些天然来源的FXR拮抗剂相比，具有更丰富的天然来源和更简便的合成方法。

技术领域

本发明涉及一类FXR拮抗剂，具体而言，涉及一类五环三萜类化合物，及其制备方法，以及包含所述化合物的药物组合物，在制备FXR拮抗剂中的用途，以及在制备治疗胆汁淤积、高血脂、糖尿病药物方面的用途。

背景技术

法尼酯衍生物X受体(The farnesoid X receptor,FXR)属于核受体超家族成员，高表达于肝脏、肠道、肾脏、肾上腺以及脂肪组织中。作为内源性胆汁酸的主要调节器，FXR受体在胆汁酸合成及其肝肠循环过程中发挥着关键作用。FXR可以通过肝肠代谢轴的复杂调控网络，调节体内甘油三酯、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白以及血糖的水平，此外FXR还参与到肝脏损伤和炎症、肝癌以及调节肠道菌群等过程中。

因FXR参与到众多代谢类疾病，如胆汁酸代谢紊乱，脂代谢紊乱和糖代谢异常等过程中，FXR调节剂有望开发成为治疗胆汁淤积、高血脂、糖尿病等一系列代谢性疾病的药物。比如FXR强效激动剂奥贝胆酸(J.Med.Chem,2002,45,3569-3572)，其在治疗原发性胆汁性肝硬化的三期临床获得成功，已被批准上市。此外，奥贝胆酸在糖尿病并伴随非酒精性肝(NASH)适应症方面正在开展临床研究。目前也有众多FXR拮抗剂的报道，而且部分化合物在体内药效学实验中表现出一定的降血脂、降血糖或者改善胆汁酸淤积的作用。有研究表明，肠道特异性FXR基因敲除小鼠不易患肥胖和胰岛素抵抗，并且该课题组发现一个可拮抗FXR受体的胆酸衍生物T-β-MCA，它与一系列代谢功能改善具有相关性，但是该化合物可被肠道细菌分泌的胆酸盐水解酶BSH快速降解(Nature Communications,2013,4,3384)。最近文献又报道了一种胆汁酸衍生物Gly-MCA，它可以选择性关闭肠道内的FXR受体，能防止和逆转小鼠的脂肪肝，增加高脂饮食喂养小鼠对胰岛素和血糖的敏感度，并且不会被BSH降解(Nature Communications,2015,6,10166)。可见，开发FXR拮抗剂可能为治疗某些代谢性疾病，如肥胖、高血脂、II型糖尿病和脂肪肝等提供了新的思路。

现阶段报道的FXR拮抗剂主要包括两大类，天然产物类拮抗剂和合成类小分子拮抗剂。天然产物没药甾酮(GS)是首个被报道的FXR拮抗剂，但其选择性较差，对多种核受体均有作用。2007年Carter等发现的植物甾醇Stigmasterol Acetate以及Choi在2011年报道的一系列海洋天然产物Tuberatolides都可以拮抗FXR，但因化合物天然来源有限且全合成难度较大，因此针对此类化合物的结构优化未见报道。首个非甾体类FXR小分子结抗剂由Kainuma小组在2007年报道，由FXR激动剂GW4064改造而来。另一类代表性小分子拮抗剂是2012年李剑课题组发现的吡唑酮类化合物，该化合物在胆固醇喂养小鼠的体内药效学实验中可以剂量依赖地降低甘油三酯和总胆固醇的水平。无论是天然产物类还是合成类小分子FXR拮抗剂，普遍存在活性较弱的缺陷，且种类较少。它们大部分都是天然产物，结构复杂，不利于后续开发。

目前，五环三萜类化合物用作FXR拮抗剂鲜有报道，首个被报道的五环三萜类FXR拮抗剂为桔梗皂苷D(Eur.J.Pharma,2006,537,166–173)，随后发现齐墩果酸也具有微弱的FXR拮抗活性(Phytother.Res.2010,24,369-373)。最近方唯硕课题组以齐墩果酸为改造起点，合成了一类3-beta-齐墩果酸衍生物(Molecules，2017,22,690)，FXR拮抗活性有所提升，而至今尚未见白桦脂酸衍生物用于FXR拮抗剂的报道。

发明内容

本发明的目的在于提供一种用作法尼酯衍生物X受体(FXR)拮抗剂的五环三萜类化合物。

本发明的第一方面，提供一种通式I所示的化合物或其药学上可接受的盐：