[发明专利]2-硝基-4-氨基苯甲醛药物中间体合成方法

说明书

本发明公开了2‑硝基‑4‑氨基苯甲醛药物中间体合成方法，包括如下步骤：在反应容器中加入2,4‑二硝基苯甲醇，氯化钾溶液，控制搅拌速度,升高溶液温度，加入过二硫酸钾，继续反应；然后加入环丙烷溶液，加入草酸钴粉末，升高溶液温度，继续反应,静置,然后降低温度，加入硝酸钠溶液，溶液分层，分离出油层，用三甲胺溶液洗涤，在十六醇溶液中重结晶，脱水剂脱水，得成品2‑硝基‑4‑氨基苯甲醛。

技术领域

本发明涉及一种医药中间体的制备方法，属于有机合成领域，尤其涉及2-硝基-4-氨基苯甲醛药物中间体合成方法。

背景技术

2-硝基-4-氨基苯甲醛主要作为有机合成中间体，用于合成抗真菌药物氟康唑。氟康唑为氟代三唑类抗真菌药，抗菌谱与酮康唑相似，抗菌活性比酮康唑强。其作用机制是抑制真菌细胞膜必要成分麦角甾醇合成酶，使麦角甾醇合成受阻，破坏真菌细胞壁的完整性，抑制其生长繁殖。该品对白色念珠菌、大小孢子菌、新型隐球菌、表皮癣菌及荚膜组织胞浆菌等均有强力抗菌活性。现有合成方法大多采用2,4-二硝基甲苯、乙醇、硫化钠、氢氧化钠作为反应原料合成，由于反应原料硫化钠受撞击、高热可爆，遇酸出有毒硫化氢气体，无水硫化碱有可燃性，加热排放有毒硫氧化物烟雾。这些因素会增加合成过程的危险系数，不利于生产安全。反应原料氢氧化钠有强烈刺激和腐蚀性，粉尘或烟雾会刺激眼和呼吸道，皮肤和眼与NaOH接触会引起灼伤，从而危害到生产操作人员的健康，也不利于安全生产。上述这些因素都导致这种合成方法存在许多不足之处，合成过程的工艺比较复杂，因此有必要提出一种新的合成方法。

发明内容

基于背景技术存在的技术问题，本发明提出了2-硝基-4-氨基苯甲醛药物中间体合成方法，包括如下步骤：

A:在反应容器中加入2,4-二硝基苯甲醇，氯化钾溶液，控制搅拌速度230-260rpm,升高溶液温度至40-46℃，加入过二硫酸钾，继续反应70-90min；

B:然后加入环丙烷溶液，在20-40min时间内加入草酸钴粉末，升高溶液温度至50-54℃，继续反应2-3h,静置30-50min,然后降低温度至10-17℃，加入硝酸钠溶液，溶液分层，分离出油层，用三甲胺溶液洗涤30-50min，在十六醇溶液中重结晶，脱水剂脱水，得成品2-硝基-4-氨基苯甲醛。

优选的，十六醇溶液质量分数为70-75％。

优选的，氯化钾溶液质量分数为10-16％。

优选的，环丙烷溶液质量分数为30-35％。

优选的，硝酸钠溶液质量分数为15-21％。

优选的，三甲胺溶液质量分数为60-66％。

整个合成过程可用如下总反应式表示：

相比于背景技术公开的合成方法，本发明提供的2-硝基-4-氨基苯甲醛药物中间体合成方法，不需要采用硫化钠、氢氧化钠作为反应原料，避免了原料硫化钠受撞击、高热爆炸，遇酸出有毒硫化氢气体，加热排放有毒硫氧化物烟雾的潜在风险，从而减少合成过程危险系数，有利于生产安全。避免了采用有强烈刺激和腐蚀性反应原料氢氧化钠，从而避免粉尘或烟雾刺激眼和呼吸道，防止皮肤和眼灼伤，避免危害到生产操作人员的健康，从而有利于安全生产；而且反应中间环节减少了很多，反应时间也缩短不少，反应收率也提高了，同时本发明提供了一种新的合成路线，为进一步提升反应收率打下了良好的基础。

具体实施方式

实施例1：

2-硝基-4-氨基苯甲醛药物中间体合成方法，包括如下步骤：

A:在反应容器中加入3mol 2,4-二硝基苯甲醇，700ml质量分数为10％氯化钾溶液，控制搅拌速度230rpm,升高溶液温度至40℃，加入6mol过二硫酸钾，继续反应70min；