[发明专利]一种1-(2-(4-(氯甲基)苯氧基)乙基)氮杂环庚烷盐酸盐的制备方法

说明书

一种1‑(2‑(4‑(氯甲基)苯氧基)乙基)氮杂环庚烷盐酸盐的制备方法，包括如下步骤：烷基化、取代、还原、氯化。本发明提供了一种适合工业化生产1‑(2‑(4‑(氯甲基)苯氧基)乙基)氮杂环庚烷盐酸盐的制备方法，以环己亚胺为原料，经烷基化，取代，还原，氯化得到最终产物，四步总收率能到达到70％左右，纯度99％，而且该方法涉及的反应原料易得，条件温和，处理简便，收率高，是一条适合工业化生产的方法。

技术领域：

本发明涉及一种1-(2-(4-(氯甲基)苯氧基)乙基)氮杂环庚烷盐酸盐的制备方法。

背景技术：

1-(2-(4-(氯甲基)苯氧基)乙基)氮杂环庚烷盐酸盐是生产药物醋酸巴多昔芬和关键中间体，醋酸巴多昔芬属第三代选择性雌激素受体调节剂，主要用于治疗绝经后妇女骨质疏松症，且醋酸巴多昔芬对子宫和乳腺具有拮抗作用，这使得雌激素成分刺激可能造成子宫内膜增生和乳腺癌的风险降低，该药物具有广阔的应用前景。现在采用的生产过程中用到红铝，此物料价格高，易燃，后处理进生成粘稠胶状物，处理起来很麻烦。其合成路线见图1。现有技术对此并没有解决之策。

发明内容：

本发明的目的就是针对现有技术存在的上述缺点，提供了一种1-(2-(4-(氯甲基)苯氧基)乙基)氮杂环庚烷盐酸盐的制备方法，合成步骤和流程设计合理，解决了现有技术中存在的问题。

本发明为解决上述技术问题所采用的技术方案是：

一种1-(2-(4-(氯甲基)苯氧基)乙基)氮杂环庚烷盐酸盐的制备方法，包括如下步骤：

S1、烷基化：在相转移催化剂存在的情况下，环己亚胺与溴氯乙烷反应得到1-(2-氯乙基)氮杂环庚烷；

S2、取代：1-(2-氯乙基)氮杂环庚烷在强碱性物质存在的情况与对羟基苯甲醛反应得到4-(2-环己亚胺基-1-乙氧基)苯甲醛；

S3、还原：2，4-二氧甲氧基苯丙醇在硼氢化钠作为还原剂的调节下发生还原反应，得到4-(2-环己亚胺基-1-乙氧基)苯甲醇；

S4、氯化：4-(2-环己亚胺基-1-乙氧基)苯甲醇与氯化亚砜反应生成1-(2-(4-(氯甲基)苯氧基)乙基)氮杂环庚烷盐酸盐。

优选的，在S1中，所述相转移催化剂为甲丁基溴化铵。

优选的，在S2中，所述强碱性物质为氢化钠。

优选的，在S1中，将环己亚胺加入到氢氧化钠水溶液中，再加入甲丁基溴化铵，冷却至0-10℃，滴加溴氯乙烷，滴毕后0-10℃保温反应4-8小时，用二氯甲烷萃取至少3次，并用饱和食盐水洗，然后干燥蒸除溶剂得1-(2-氯乙基)氮杂环庚烷。

优选的，在S2中，将S1得到的1-(2-氯乙基)氮杂环庚烷和对羟基苯甲醛加入到N,N-二甲基甲酰胺中，冷却至0℃以下，然后分批加入60％的氢化钠，然后室温反应0.8-1.2小时，再升温至50-70℃反应4-6小时，蒸除N,N-二甲基甲酰胺，残留物中加水搅拌至少0.5小时，固体析出，再过滤干燥得4-(2-环己亚胺基-1-乙氧基)苯甲醛。

优选的，在S3中，将S2得到的4-(2-环己亚胺基-1-乙氧基)苯甲醛加入到水中，分批加入硼氢化钠，保持温度不超过40℃，搅拌至少2小时后，用二氯甲烷萃取至少3次，然后干燥蒸除二氯甲烷得4-(2-环己亚胺基-1-乙氧基)苯甲醇。

优选的，在S4中，用S3中得到的4-(2-环己亚胺基-1-乙氧基)苯甲醇加入到四氢呋喃中，冷却至0℃以下，滴加氯化亚砜后逐渐升温至50-60℃反应5-7小时，蒸除部分溶剂，再向残留物中加入乙酸乙酯，冷却至0℃以下搅拌、过滤，然后用乙酸乙酯洗涤，干燥得1-(2-(4-(氯甲基)苯氧基)乙基)氮杂环庚烷盐酸盐。