[发明专利]基于人血清白蛋白IB亚域合成抗肿瘤金属前药的方法及应用

说明书

本发明公开了基于人血清白蛋白IB亚域合成抗肿瘤金属前药的方法及应用。首先，根据合成通式利用人血清白蛋白IB亚域的组氨酸146（His146）的结合特点合成了6种铜配合物，再选择其中一种C4铜配合物合成抗肿瘤金属前药人血清白蛋白‑C4铜配合物复合物。所述应用，是以其为活性成分制备的抗肿瘤药物。本发明成功利用人血清白蛋白IB亚域组氨酸残基146（His146）取代C4铜配合物的离去基团，使得铜配合物C4能够稳定结合于人血清白蛋白上，这样就一定程度上降低了药物（铜配合物C4）在体内运输的过程中的分解损失，最后利用溶酶体的作用再将C4铜配合物从白蛋白上释放下来，使得C4配合物的靶向性和药效都有了显著地提高、同时不会对正常组织细胞产生明显的毒性。

技术领域

本发明涉及抗肿瘤药物，具体是基于人血清白蛋白IB亚域合成抗肿瘤金属前药的方法及应用。

背景技术

目前，提高抗肿瘤金属药物在体内的递送效率、药效和靶向性一直是世界研究难点和热点。药物载体因为最有前途解决上述问题而成为世界研究潮流。人血清白蛋白（Human serum albumin, HSA）是目前最有前途药物载体。基于人血清白蛋白IB亚域的特性，研发人血清白蛋白作为抗肿瘤金属药物递送体系，有效地提高抗肿瘤金属药物在体内的递送效率、药效和靶向性。

发明内容

本发明的目的是提供基于人血清白蛋白IB亚域合成抗肿瘤金属前药的方法及应用。首先，根据合成通式利用人血清白蛋白IB亚域的组氨酸146（His146）的结合特点合成了6种铜配合物，再选择其中一种铜配合物合成抗肿瘤金属前药。

实现本发明目的的技术方案是：

基于人血清白蛋白IB亚域合成抗肿瘤金属前药的方法，该合成方法通式如下：

根据合成方法通式合成了6种铜配合物，其结构式分别如下：

选择其中C4铜配合物为例，基于人血清白蛋白IB亚域合成抗肿瘤金属前药，具体包括如下步骤：

（1）取6-甲基-2-吡啶甲醛(10 mmol)和4,4-二甲基氨基硫脲(10 mmol)溶于20 ml甲醇中，滴加1～2滴冰乙酸，在60℃中搅拌6 h直到出现白色或灰白色沉淀，冷却至室温后，过滤，乙醇洗涤2～3次，真空干燥即得配体；

（2）称取上述所得配体(1 mmol)于20 mL烧杯中，加入15 mL甲醇并温和地加热使其溶解，并边搅拌边加Cu(NO₃)₂(1 mmol)的甲醇溶液1 mL，室温下待其缓慢挥发，2～3天后即可得到深棕色的铜配合物C4晶体；

（3）获得目标铜金属配合物C4后，取C4配合物用DMSO配置成溶液，取人血清白蛋白用水配成溶液，将C4配合物的DMSO溶液与人血清白蛋白的水溶液两者按物质的量为1:1混合，控制DMSO的含量小于或等于5%，在0～5℃条件下孵育20～24h，所得混合物浓缩，洗涤直至DMSO的含量小于或等于0.01%，即得到人血清白蛋白-C4铜配合物复合物（简写为HSA-C4复合物）。

其他的铜配合物根据其结构式，也可以按此方法步骤制备铜配合物复合物。

本发明另一目的是提供人血清白蛋白-C4铜配合物复合物在制备抗肿瘤药物中的应用，具体是以人血清白蛋白-C4铜配合物复合物为活性成分制备的抗肿瘤药物。

本发明成功利用人血清白蛋白IB亚域组氨酸残基His146取代C4铜配合物的离去基团，使得铜配合物C4能够稳定结合于人血清白蛋白上，这样就一定程度上降低了药物（铜配合物C4）在体内运输的过程中的分解损失，最后利用溶酶体的作用再将C4铜配合物从白蛋白上释放下来，使得C4配合物的靶向性和药效都有了显著地提高、同时不会对正常组织细胞产生明显的毒性。

附图说明