[发明专利]一种替普瑞酮及其中间物的合成方法

权利要求书

1.一种全反式(5E,9E)-法尼基丙酮的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：

1）在催化剂存在下，5E-、5Z-橙花叔醇的混合物与乙酰乙酸烃基酯进行carroll重排反应，得到(5Z,9Z)-、(5Z,9E)-、(5E,9Z)-、(5E,9E)-法尼基丙酮的同分异构体混合物；所述同分异构体混合物中(5E,9E)-法尼基丙酮的含量控制在18%以上；

2）将(5Z,9Z)-、(5Z,9E)-、(5E,9Z)-、(5E,9E)-法尼基丙酮的同分异构体混合物在中等极性溶剂中，进行低温结晶分离，得到全反式(5E,9E)法尼基丙酮；

所述步骤1）中催化剂包括异丙醇铝、乙醇钠、甲醇钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠中的一种或几种；

所述步骤2）中的中等极性溶剂包括乙酸乙酯、甲苯、含1~4碳的醇类溶剂、含3~6个碳的酮类溶剂中的一种或几种；

所述步骤2）中低温结晶分离的温度为-120~20 ℃。

2.根据权利要求1所述的全反式(5E,9E)-法尼基丙酮的合成方法，其特征在于，所述步骤1）中乙酰乙酸烃基酯的通式为CH₃COCH₂COOR，其中R为甲基、乙基、丙基或异丙基。

3.根据权利要求1所述的全反式(5E,9E)-法尼基丙酮的合成方法，其特征在于，所述步骤1）中5E-、5Z-橙花叔醇的混合物中5E-橙花叔醇的含量控制在30.0 %以上。

4.根据权利要求1所述的全反式(5E,9E)-法尼基丙酮的合成方法，其特征在于，所述步骤1）中carroll重排反应的反应温度为100~220 ℃，反应时间2~8 h；所述5E-、5Z-橙花叔醇的混合物与乙酰乙酸烃基酯的投料摩尔比为1:1~5。

5.根据权利要求1所述的全反式(5E,9E)-法尼基丙酮的合成方法，其特征在于，所述步骤2）中的中等极性溶剂包括甲苯、甲基异丁基酮、2-己酮、3-己酮、2-戊酮、3-戊酮或乙基异丙基酮。

6.根据权利要求1所述的全反式(5E,9E)-法尼基丙酮的合成方法，其特征在于，所述步骤2）中结晶时间1~8 h；所述(5Z,9Z)-、(5Z,9E)-、(5E,9Z)-、(5E,9E)-法尼基丙酮的同分异构体混合物与中等极性溶剂的质量与体积比为1:1~10。

7.一种替普瑞酮的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：

（1）由任一权利要求1~6所述的合成方法合成全反式(5E,9E)-法尼基丙酮；

（2）将全反式(5E,9E)-法尼基丙酮与乙烯基金属化合物进行亲核加成反应，得到(6E,10E)-香叶基芳樟醇；

（3）在催化剂存在下，(6E,10E)香叶基芳樟醇与乙酰乙酸烃基酯进行carroll重排反应，得到(5Z,9E,13E)-、(5E,9E,13E)-同分异构体比例为2:3的替普瑞酮；

所述步骤（2）中乙烯基金属化合物包括乙烯基氯化镁、乙烯基溴化镁、乙烯基锂中的一种或几种；

所述步骤（3）中催化剂包括异丙醇铝、乙醇钠、甲醇钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠中的一种或几种。