[发明专利]烟酸衍生物及其制备方法与用途

说明书

技术领域

本发明属药物化学领域，涉及一类烟酸衍生物，具体涉及含异噁唑杂环的烟酸衍生物及其制备方法与用途。

背景技术

癌症是以细胞异常增殖及转移为特点的一大类疾病，是人类第二大致死病因，仅次于心脑血管疾病。癌症可于任何年龄在各种器官及组织中发生。导致死亡的癌症种类主要有：肺癌、胃癌、肝癌、结肠癌和乳腺癌等。尤其是近年来肺癌成为发病率最高的肿瘤。根据世界卫生组织统计，2017年截止到目前全球有1,688,780例新癌症患者被确诊，美国将有600,920例癌症患者死亡。Cancer facts and figure 2017:(https://www.cancer.org/research/cancer-facts-statistics/allcancer-facts-figures/cancer-facts-figures-2017.html)。然而大部分癌症发现时已是中期至晚期，治疗总体效果较差。癌症已对人类的生存造成巨大威胁。

癌症的治疗手段有：外科手术、放射线治疗与化学药物治疗等。使用手术治疗有时无法根除癌细胞，导致使癌细胞扩散复发；此外，手术治疗可能导致严重的后果，如宫颈癌及膀胱癌的手术可能导致不孕及性功能障碍等；放射线治疗癌症时会伤及正常细胞；因此，药物治疗癌症是较好的选择。然而由于多药耐药性的不断出现，使得癌症的治疗困难重重。另外，目前临床上应用的抗癌药物仍无法达到令人满意的专一性程度，患者在进行化疗时，体内的正常细胞往往也会一并被杀死，严重影响正常的生理机能，并伴有许多副作用。因此，开发出活性高、副作用小的专一性抗癌药物成为癌症药物治疗领域的一项亟待解决的难题。

烟酸衍生物具有广谱的生物活性[(1)Bioorg.Med.Chem.,2016,24:5368-5373；(2)Med.Chem.Res.,2016,25:2205–2213；(3)J.Enzyme Inhib.Med.Chem.,2016,31(S4):138–144；(4)Molecules,2015,20,8800-8815]。异噁唑杂环通常作为药效基团被引入药物分子以提高药理活性：专利申请公开号CN103360382A公开了含异噁唑杂环取代的喹唑啉衍生物对肺癌细胞A549、大肠癌细胞HCT-116及乳腺癌细胞MCF-7具有显著的抑制活性；专利申请公开号CN103664991A公开了含异噁唑杂环取代的噻吩[2,3-d]嘧啶衍生物对肺癌细胞A549、大肠癌细胞HCT-116及乳腺癌细胞MCF-7具有显著的抑制活性；专利申请公开号CN103601762A公开了含异噁唑杂环的二茂铁衍生物对肺癌细胞A549、大肠癌细胞HCT-116及乳腺癌细胞MCF-7具有显著的抑制活性。。

发明内容

为了解决上述问题，本发明提供了下式(I)所示的含异噁唑杂环的烟酸衍生物。经过活性研究表明，该类化合物对人肺癌细胞株A549、大肠癌细胞株HCT-116及乳腺癌细胞株MCF-7具有很强的抑制活性。可作为抗癌药物的候选化合物或先导化合物。

本发明通过如下技术方案实现：

一种式(I)所示的烟酸衍生物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，

Z选自O、S、NR₃，其中R₃为氢或C_1-6烷基；

R₁、或R₂独立地选自氢、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷基、卤素、氰基、硝基、芳基、芳基氧基、杂芳基、杂芳基氧基、杂环基、杂环基氧基；所述C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷基、芳基、杂芳基、杂环基可以任选被取代基取代，所述取代基可为：C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷基、卤素、氰基、硝基、芳基。

m为0-4的整数；

n为0-5的整数；

根据本发明，所述C_1-6烷基指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，所述C_1-6烷基例如为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基。