[发明专利]一类可自组装成水凝胶的pH敏感多肽及其作为装载药物材料的应用

说明书

本发明涉及一类可自组装成水凝胶的pH敏感多肽，其制备方法及其作为装载药物材料的应用。目标多肽的合成是通过固相合成方法快速实现。本发明提供的pH敏感多肽装载葡萄糖氧化酶、过氧化氢酶和胰岛素构成了一种葡萄糖响应胰岛素释放体系，在中性条件下自组装形成水凝胶，在葡萄糖氧化酶催化葡萄糖氧化生成葡萄糖酸后形成的局部微酸性环境中迅速解自组装，释放包裹的胰岛素，实现了葡萄糖响应性的胰岛素释放。

技术领域

本发明涉及与糖尿病相关的药物学领域和多肽合成领域，具体涉及一类可自组装成水凝胶的pH敏感多肽及其作为装载药物材料的应用。

背景技术

糖尿病是一种以持续高血糖为特征的代谢性疾病。目前，全球约有3亿糖尿病患者。临床上，1型糖尿病患者和2型中晚期糖尿病患者必须通过皮下注射胰岛素进行治疗，但长期多次皮下注射胰岛素给患者带来巨大的痛苦，且不能有效地稳定患者血糖水平。目前，解决方式有口服，经鼻给药，经皮给药等，但这些给药系统，血糖浓度与胰岛素释放没有直接联系，难以从根本上稳定患者血糖水平。因此，为了避免血糖水平不稳导致的糖尿病患者并发症的发生，构建一种葡萄糖响应性胰岛素释放体系是糖尿病治疗领域迫切的需求。

目前，应用于葡萄糖响应性胰岛素释放体系的材料大多为高分子聚合物材料，难以降解，生物相容性差；也有少数应用天然高分子如壳聚糖等，但其葡萄糖响应性差。

pH敏感自组装多肽，在中性条件下，可利用多肽分子间的非共价作用形成高度有序的纳米结构，进一步交联可形成宏观的水凝胶，而酸性条件下，多肽水凝胶分解，多肽水凝胶形成与分解的过程可逆，其结构稳定，易于降解，生物相容性良好，因此，是更为理想的胰岛素释放执行器材料。

在基于葡萄糖氧化酶的葡萄糖响应胰岛素释放体系中，作为胰岛素释放执行器材料的pH敏感自组装多肽能够在中性条件自组装形成水凝胶，在葡萄糖氧化酶氧化葡萄糖生成葡萄糖酸后形成的局部微酸性环境中迅速解自组装，释放胰岛素，从而实现葡萄糖响应性的胰岛素释放。

本专利中，设计合成了一类新型可自组装成水凝胶的pH敏感多肽。以此pH敏感的自组装多肽为胰岛素释放材料，以葡萄糖氧化酶为葡萄糖感受器，构建了葡萄糖响应胰岛素释放体系。

本专利中，将新型pH敏感自组装多肽应用于葡萄糖响应胰岛素释放体系，胰岛素装载量大，体系对高糖环境的响应快速、精准，有效持续时间长，成功地实现了体内外的葡萄糖响应性胰岛素释放。因此，新型pH敏感自组装多肽构建的葡萄糖响应胰岛素释放体系应用于治疗糖尿病，能够有效地控制血糖水平在正常范围内，减少患者多次注射给药的痛苦，提高患者依从性，具有广阔的开发及应用前景。

发明内容

本发明涉及一类可自组装成水凝胶的pH敏感多肽，其特征在于，多肽氨基酸序列为：

Ac-Arg-Ala-Thr-Ala-Arg-Ala-Asp-Ala-Arg-Ala-Thr-Ala-Arg-Ala-Asp-Ala-NH₂

(SEQ.ID NO.1)；或

Ac-Arg-Ala-Ser-Ala-Arg-Ala-Glu-Ala-Arg-Ala-Ser-Ala-Arg-Ala-Glu-Ala-NH₂

(SEQ.ID NO.2)；或

Ac-Arg-Val-Thr-Val-Arg-Val-Glu-Val-Arg-Val-Thr-Val-Arg-Val-Glu-Val-NH₂

(SEQ.ID NO.3)；或

Ac-Arg-Val-Thr-Val-Arg-Val-Asp-Val-Arg-Val-Thr-Val-Arg-Val-Asp-Val-NH₂

(SEQ.ID NO.4)；或