[发明专利]具抗癌活性的昆布氨酸酯基溴代草酰胺衍生物及其组合物

说明书

本发明公开了一种具抗癌活性的昆布氨酸酯基溴代草酰胺衍生物及其组合物，其制备方法包括：将昆布氨酸盐酸盐在氯化亚砜中回流，加入甲醇再回流，将多余的溶剂蒸去，调节至中性，至有白色沉淀析出，过滤，再用冰乙醇、乙醚洗涤，真空干燥，得到白色固体产物，再将N‑(5‑溴‑2‑羟基苯胺基)草酰乙酯溶于无水乙醇溶液中，缓慢的滴加到溶解有制得的6‑N,N,N‑三甲基‑2‑氨基甲酰甲胺盐酸盐的无水THF中，然后升温反应，溶液用稀盐酸或者稀氢溴酸溶液调节至中性，至有白色沉淀析出，过滤，取沉淀物用乙醇重结晶，真空干燥，得到目标产物。本发明制备的昆布氨酸酯基溴代草酰胺衍生物及其组合物通过将溴代环状结构的引入可以增强昆布氨酸对肿瘤细胞株的体外细胞毒活性。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种具抗癌活性的昆布氨酸酯基溴代草酰胺衍生物及其组合物。

背景技术

昆布氨酸是从褐藻、异索藻等植物中提取的一种非蛋白质氨基酸，是一种高活性、无毒副作用的海洋天然产物，其可以有效抑制癌细胞生长。海洋来源的生物活性物质，由于其结构独特，在获得较高活性的同时，也往往具有较大的毒性。例如，研究人员对山东沿海海藻抗肿瘤活性的筛选研究发现，绿藻门孔石莼的提取物虽然对人体腔瘤KB细胞和HT-29细胞具有较高的细胞毒活性，但是也对人体正常细胞NIK-3T3也具有较大的毒性。而昆布氨酸是少数的具有高活性、低毒性的海洋天然产物。研究发现，昆布氨酸对老鼠静脉注射的急性毒性为394mg/kg，为实际无毒级的非蛋白氨基酸。

因为药物呈现的生物活性主要依赖于药物的化学结构，化学结构的变化会引起药物理化性质的变化，从而影响药物的吸收和分布、对酶和受体的结合以及药物的代谢。本发明通过生物等排置换、引入环状基团改变立体结构等方法合成昆布氨酸的衍生物，研究发现溴代环状结构的引入可以增强昆布氨酸对肿瘤细胞株的体外细胞毒活性，这也是本发明的核心目的。

发明内容

本发明的目的就是为了弥补上述抗癌药研究和应用现状中的不足，利用天然的海洋非蛋白氨基酸——昆布氨酸，通过溴代环状结构的引入，提供一种具抗癌活性的昆布氨酸酯基溴代草酰胺衍生物及其组合物。

为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种具抗癌活性的昆布氨酸酯基溴代草酰胺衍生物及其组合物，所述昆布氨酸酯基溴代草酰胺衍生物的结构式为：

进一步地，所述昆布氨酸酯基溴代草酰胺衍生物的结构式中负离子A^—是Cl ^—或者Br^—或者NO₃^—。

进一步地，一种具抗癌活性的昆布氨酸酯基溴代草酰胺衍生物及其组合物的制备方法包括以下步骤：

(1)6-N,N,N-三甲基-2-氨基甲酸甲酯盐酸盐的合成：将昆布氨酸盐酸盐在氯化亚砜中回流2-3h，然后加入甲醇，继续回流3-8h，将多余的溶剂蒸去，用稀盐酸调节pH值至中性，至有白色沉淀析出，过滤，分别用冰乙醇、乙醚洗涤多次，真空干燥，得到白色固体产物，白色固体产物的产率为43.7-68.1％；

(2)昆布氨酸酯基溴代草酰胺衍生物的合成：将N-(5-溴-2-羟基苯胺基) 草酰乙酯溶于无水乙醇溶液中，在冰浴条件下，缓慢的滴加到溶解有步骤(1) 制得的6-N,N,N-三甲基-2-氨基甲酰甲胺盐酸盐的无水THF中且维持反应 60min，然后升温至35-85℃，加热反应4-10h，溶液用稀盐酸或者稀氢溴酸溶液调节pH值至中性，至有白色沉淀析出，将溶液过滤，取沉淀物用乙醇重结晶，真空干燥，得到目标产物，所述目标产物的产率为33.7-61.5％；

(3)将步骤(2)中制得的目标产物与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂用常规的药剂混合、制备技术做成商品药物组合物。

进一步地，所述步骤(1)中加入的甲醇与昆布氨酸盐酸盐的摩尔比为1-10： 1。