[发明专利]用于增强治疗剂透皮递送的化学组合物和方法

说明书

本申请是申请号为201380054807.7、申请日为2013年8月23日、发明名称为“用于增强治疗剂透皮递送的化学组合物和方法”的中国发明专利申请的分案申请，原申请为国际申请号为PCT/US2013/056391的PCT国际申请的中国国家阶段申请，该国际申请要求申请号分别为61/693,135和61/777,276、申请日分别为2012年8月24日和2013年3月12日的美国临时申请的优先权。

相关专利申请的交叉引用

本专利申请是国际PCT专利申请，其要求2012年8月24日提交的美国专利申请号61/693,135和2013年3月12日提交的美国专利申请号61/777,276的优先权，每个申请的全部内容均通过引用整体并入本申请以用于所有目的。

技术领域

本申请总体涉及治疗剂的透皮递送领域。更具体地，本申请涉及用于增强治疗剂透皮渗透的化学组合物和方法。

背景技术

脂肪酸是透皮递送领域中已知的化学增强剂。多种脂肪酸已用于增强若干药物的递送。所使用的脂肪酸的清单是广泛的，并且包括饱和脂肪酸如癸酸，不饱和脂肪酸如亚油酸和C6至C18支链脂肪酸如异硬脂酸。已知羟基脂肪酸(例如2-羟基辛酸)对皮肤具有塑化作用，但是尚未探索其针对药物的皮肤渗透方面的作用。

不同脂肪酸对药物渗透通过皮肤的作用尚不十分明确，并且其取决于所使用的运载剂和药物以及脂肪酸的结构和浓度。例如，油酸已用于增加阿昔洛韦、四氢大麻酚、甘露醇和二氢麦角胺的渗透性。月桂酸已用于增加纳洛酮、二氢麦角胺和亮丙瑞林的渗透性。当运载剂分别为丙二醇、PEG 400、矿物油、异丙醇和肉豆蔻酸异丙酯时，使用月桂酸作为增强剂对纳洛酮皮肤渗透的增强率为150、25、15、10和3。上述参考的意义是所述脂肪酸使一些药物的皮肤渗透性增加几个数量级，而在类似实验条件下其他化合物的皮肤渗透性根本不会受到如此大的影响。这支持了这样的理解：化学增强作用更多是一种艺术而非科学。因此，所述增强作用不能由药物和脂肪酸或其运载剂的性质所预期。

在通常情况下，皮肤渗透增强作用最佳的饱和脂肪酸是C10和C12脂肪酸。C18不饱和脂肪酸似乎优于饱和脂肪酸，但是不清楚中等和低分子量脂肪酸也具有相同的关系。在试图确定支链对皮肤渗透作用影响的研究中，除了在一些情况下以外，未观察到支链和直链脂肪酸之间的差异。增加制剂中脂肪酸的浓度也未显示出线性应答。

然而，2％与10％之间的浓度能够用于增加渗透性，并且限制脂肪酸导致的皮肤刺激。

本发明目前已发现具有本发明的不同分子量的两种脂肪酸的组合物具有协同作用，并且其使治疗剂透皮渗透增加到惊人的程度。

概述

本申请公开了组合物增强治疗剂的透皮渗透的不同实施方式。在一个实施方式中，所述组合物包含第一脂肪酸或其衍生物或同类物和第二脂肪酸或其衍生物或同类物，所述第一脂肪酸包含约14个或更多的碳原子，所述第二脂肪酸包含约10个或更少的碳原子。

在另一个实施方式中，所述组合物包含第一脂肪酸和第二脂肪酸，其中所述第一和第二脂肪酸包含不同数量的碳原子。所述组合物可以包含第一脂肪酸和第二脂肪酸，所述第一脂肪酸包含约14个或更多的碳原子和所述第二脂肪酸包含约12个或更少的碳原子。

在另一个实施方式中，所述组合物包含第一脂肪酸或其衍生物或同类物、第二脂肪酸或其衍生物或同类物和治疗剂，其中所述第一脂肪酸包含约14个或更多的碳原子和所述第二脂肪酸包含约10个或更少的碳原子。

本申请还公开了治疗所需患者的方法。在一个实施方式中，用于治疗所需患者的方法包括向患者的皮肤给予组合物，所述组合物包含第一脂肪酸或其衍生物或同类物、第二脂肪酸或其衍生物或同类物和治疗剂，其中所述第一脂肪酸包含约14个或更多的碳原子和所述第二脂肪酸包含约10个或更少的碳原子。

在一个实施方式中，用于治疗所需患者的方法包括向患者的皮肤给予组合物，所述组合物包含第一脂肪酸、第二脂肪酸和治疗剂，其中所述第一脂肪酸包含约14个或更多的碳原子和所述第二脂肪酸包含约12个或更少的碳原子。

本申请还公开了组合物的使用方法。在一个实施方式中，所述组合物的使用包括生产用于治疗疾病或状况的药物，所述组合物包含第一脂肪酸或其衍生物或同类物、第二脂肪酸或其衍生物或同类物和治疗剂，其中所述第一脂肪酸包含约14个或更多的碳原子和所述第二脂肪酸包含约10个或更少的碳原子。