[发明专利]嘌呤2Y12受体拮抗剂在制备糖尿病神经病理损伤疾病药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及糖尿病神经病理损伤疾病、神经病理痛药物用途发明领域，尤其是涉及嘌呤2Y12(P2Y12)受体拮抗剂用于在制备降低糖尿病损伤所致的神经病理损伤疾病、神经病理痛的药物中的应用，其作用机理涉及抑制背根神经节嘌呤2Y(P2Y)12受体介导的糖尿病神经病理痛信息传递。

背景技术

糖尿病(Diabetes Mellitus，DM)是一组代谢性临床综合征，随着社会的发展和人们生活水平的提高糖尿病的患病率逐年升高，其致死率被列为大多数高收入国家疾病致死率的第五甚至第四位，成为仅次于癌症、艾滋病、心脑血管病之后第4位需要优先考虑的疾病。糖尿病分为1型(胰岛素依赖性)和2型(非胰岛素依赖性)糖尿病。据估计，全球六个人里面就有一个人处于患糖尿病并发症的危险中。国际糖尿病联盟(IDF)的最新数据显示：截止到2015年，全球已有4.15亿糖尿病患者，预计2040年这一数据将会增长到6.42亿。我国糖尿病人群的构成以2型糖尿病为主，占糖尿病人群的90％以上，严重影响着人民健康和社会发展。糖尿病患者主要表现为机体血糖的升高以及系列急慢性并发症。糖尿病神经病变是常见的糖尿病并发症之一，其最常见的神经病变类型是周围神经损伤，如手，足。糖尿病是低度炎性疾病，炎性物质可加重糖尿病并发神经损伤。糖尿病并发的周围神经病变以感觉异常为主，其中以疼痛最痛苦、最显著。临床多见于血糖控制不佳的患者，常表现为远端肢体自发性疼痛、痛觉过敏、异常性疼痛(如烧灼感、蚁走感或针刺感)等，对于这些异常性感觉的治疗方法很局限，严重时导致终身残疾。因此，对于糖尿病神经病理痛的防治工作已成为糖尿病研究领域的热点和重点。

初级感觉神经节由中间的神经元胞体以及紧密围绕神经元胞体的卫星胶质细胞组成。新近的研究指出：切断轴突、炎症等损伤可激活初级感觉神经节卫星胶质细胞，使卫星胶质细胞标志物谷氨酰氨合成酶明显增加，同时，其释放的信号分子或炎性细胞因子含量增加，而这些信号分子或炎性细胞因子可加强神经元的异常放电，从而使卫星胶质细胞成为疼痛信号传递通路中的重要部位。嘌呤信号转导(Purinergic signalling)主要是兴奋嘌呤受体(Purinergic receptor)产生效应。P受体包含P1和P2受体，腺苷及其类似物作用于P1受体，三磷酸腺苷(ATP)及其类似物作用于P2受体。P2受体又分为配体门控非选择性离子通道型受体(P2X受体)和促代谢型G蛋白偶联型受体(P2Y受体)。研究表明嘌呤2Y12受体介导了胶质细胞功能活动的调节,也为神经病理痛的靶点防治提供了新思路。

本项目通过高糖高脂卫星胶质细胞模型实验，探索背根神经节卫星胶质细胞嘌呤2Y12受体介导在糖尿病神经损伤疾病中的作用；研究嘌呤2Y12受体拮抗剂对糖尿病神经病理损伤的作用，旨在为糖尿病神经病理损伤疾病的防治措施探索新的实验依据。

本实验通过2型糖尿病大鼠模型及高糖高脂卫星胶质细胞模型，观察嘌呤2Y12受体拮抗剂PSB0739处理后背根神经节卫星胶质细胞嘌呤2Y12受体表达的变化，为嘌呤2Y12受体拮抗剂用于糖尿病并发神经病理损伤的预防和治疗提供帮助。

发明内容

本发明的第一个目的在于提供嘌呤2Y12受体拮抗剂的第一个新用途，即嘌呤2Y12受体拮抗剂在制备防治糖尿病并发神经病理损伤疾病药物中的应用。

本发明的第二个目的在于提供嘌呤2Y12受体拮抗剂的第二个新用途，即嘌呤2Y12受体拮抗剂在制备糖尿病并发神经损伤诱发神经病理痛疾病的药物中的应用。

本发明的第三个目的在于提供嘌呤2Y12受体拮抗剂的第三个新用途，即嘌呤2Y12受体拮抗剂在制备治疗糖尿病并发感觉神经炎性相关疾病防治药物中的应用。

附图说明

图1为各组大鼠背根神经节的嘌呤2Y12受体实时定量PCR检测结果图。嘌呤2Y12受体拮抗剂PSB0739处理后可降低高糖高脂培养的急性分离大鼠背根神经节卫星胶质细胞上调的嘌呤2Y12受体信使核糖核酸水平。实验分组：对照组；高糖高脂模型组；高糖高脂模型+嘌呤2Y12受体拮抗剂处理组。其中***p<0.001表示和对照组比较，^###p<0.001表示与高糖高脂模型组比较。