[发明专利]四氢吡咯和二氢咪唑酮的并环化合物及其制备和药学上的用途

说明书

本发明公开了一类四氢吡咯和二氢咪唑酮的并环化合物及其制备和药学上的用途。其化合物为式(I)所示的化合物、异构体或其药学上可接受的盐；本发发明的化合物、异构体或其药学上可接受的盐可应用在制备预防或治疗与登革热病毒及相关病毒引起的有关疾病(如登革热、登革出血热、登革休克综合征、寨卡、基孔肯雅、乙型脑炎、黄热病、丙型肝炎、西尼罗河病等)的药物中。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及四氢吡咯和二氢咪唑酮的并环化合物、立体异构体、或其药学上可接受的盐在药学上的应用。

背景技术

登革热疾病包括登革热(dengue fever，DF)、登革出血热(dengue hemorrhagicfever，DHF)和登革休克综合征(dengue shock syndrome，DSS)症状，它是由黄病毒科(flaviviridae)登革热病毒(dengue virus，DENV)感染引起的。登革热病传染主要在热带和亚热带地区，通过埃及伊蚊(Aedes aegypti)、白纹伊蚊(Aedes albopictus)和波利尼西亚伊蚊(Aedes polynesiensis)传播的，一般被具传染性的伊蚊(Aedes)叮咬之后3-14天出现登革热病症状(平均4-7天)。最早登革热疾病大流行的记录是在200多年前的亚洲、非洲、北美洲，现在登革热疾病已经在全球100多个国家发生过，据估计目前全球约有25亿人口受到登革热疾病的威胁，每年约有2.5万人死于登革热疾病。

在全球环境恶化和变暖等诸多因素影响下，登革热疫情近年有扩大的趋势，但目前没有有效的疫苗用于预防登革热疾病的发生和流行，也没有有效的抗登革热病毒的药物可用于临床治疗登革热疾病，现在临床治疗主要是渐进的支持疗法(intensivesupportive therapy)，其中维持体液平衡是主要手段。这些有限的手段无法应对登革热病毒感染引起的DHF和DSS有着较高的死亡率(～5％)的局面，所以对登革热病毒感染引起的登革热疾病的药物研究显得极为重要和迫切。

登革热病毒为单股正链RNA病毒，约含11000个碱基，共有4个血清型，即DENV-1,DENV-2,DENV-3和DENV-4，其中DENV-2毒力最强。登革热病毒基因组RNA可分为两部分：5’端1/4的顺序编码病毒的3个结构蛋白(C-capsid,prM-precursor membrane和E-envelope)，3’端3/4的顺序编码7个非结构蛋白(NS1,NS2,NS3,NS4A,NS4B和NS5)。虽然这些蛋白对于登革热病毒的生存都很重要，它们都可以作为抗登革热病毒药物靶标，但由于这些蛋白成熟依赖于NS3蛋白酶活性，有效抑制NS3蛋白酶活性可能达到降低或阻断登革热病毒复制和繁殖的目的，所以登革热病毒NS3是研究得最多也可能是最重要的登革热病毒的药物靶标(Aruna Sampath,R.PadmanabhanAntiviral Res.2009,81,6–15)。。研究表明，NS2B作为NS3蛋白酶的辅助因子对NS3发挥酶活性起着至关重要的作用，所以抑制剂对NS3酶活性抑制能力的研究使用的是NS3-NS2B复合物(Aruna Sampath,R.PadmanabhanAntiviral Res.2009,81,6–15)。。

登革热病毒所属的黄病毒家族(Flaviviridae family)有70多个病毒成员，其中研究的比较多也是危害较大的是黄热病(yellow fever)、西尼罗病毒(West Nile virus，WNV)、丙肝病毒(hepatitis C virus,HCV)、登革热病毒(dengue virus,DENV)、寨卡(Zika)病毒感染、基孔肯雅病(Chikungunya)病毒感染等，由于它们在生命周期的许多方面是相似的，尤其是NS3-NS2B的功能上存在极大的相似性，所以在NS3蛋白酶药物研究过程中通常将它们相互联系在一起,这些化合物也可以用于预防和治疗登革热病毒之外的其它黄病毒引起的相关疾病，如黄热病、西尼罗河病毒感染、寨卡病毒感染、基孔肯雅病(Chikungunya)病毒感染、丙型肝炎、乙型脑炎、森林脑炎以及HIV引起的爱滋病等(Aruna Sampath,R.PadmanabhanAntiviral Res.2009,81,6–15)。