[发明专利]一种5-氨基酮戊酸盐酸盐的制备方法

说明书

本发明涉及一种5‑氨基酮戊酸盐酸盐的制备方法，属于药物中间体合成技术领域。为了解决现有的路线长污染大的问题，提供一种5‑氨基酮戊酸盐酸盐的制备方法，其特征在于，该方法包括在有机碱和DMAP的存在下，使苯甲酰甘氨酸与丁二酸酐经Dakin‑West反应，得到苯甲酰氨基酮戊酸；在盐酸存在下，使苯甲酰氨基酮戊酸进行水解反应，得到5‑氨基酮戊酸盐酸盐。本发明的合成方法具有反应路线短，原料来源方便，成本低，反应操作简便和污染少等优点，且具有产物收率和纯度高的效果。

技术领域

本发明涉及一种5-氨基酮戊酸盐酸盐的制备方法，属于药物中间体合成技术领域。

背景技术

5-氨基酮戊酸盐酸盐(ALA)是生物体内合成血红素、叶绿素等不可或缺的前体，在医药领域具有广泛的应用前景。不仅可用于治疗痤疮、类风湿性关节炎、皮肤病等疾病，还可作为新一代光动力学药物应用于脑瘤、皮肤癌等治疗。

目前，现有的合成5-氨基酮戊酸盐酸盐的方法主要有以下几种合成路线：

如刘海灵等人(国际网上化学学报,2005,7(3):24)报道了以得到丁二酸酐为原料，经单酯化、酰氯化等5步反应5-氨基酮戊酸。反应路线如下：

此路线的缺点是：合成路线较长，收率较低(总产率：21.6％)，且存在高压氢化问题，不利于安全生产。

又如Ha HJ等(Synth Commun,1994,24(18):2557-2562)以乙酰丙酸为原料，经溴化、叠氮化、氢解反应得到5-氨基酮戊酸。总收率：36％。

此路线的优缺点：此路线存在较大的缺陷，一是在合成5-溴代乙酰丙酸的过程中，有副产物3-溴代乙酰丙酸的生成，且比例相当高，也很难进行分离，不适合工业生产；二是该路线中使用了易爆试剂叠氮化钠，在操作易带来危险，更难以实现大规模工业化生产。

又如Wang JJ等(TetrahedronLett,1997,38(5):739-740)以甘氨酸为原料，经邻苯二甲酰亚胺化、酰氯化、缩合、水解得到5-氨基酮戊酸。

此路线的优缺点：此路线收率较高，但工艺中用到有机锌和三苯基膦氯化钯试剂一般需提前制备且其原料价格昂贵，酰氯化过程中使用氯化亚砜，腐蚀性较大，易造成污染。

发明内容

本发明针对以上现有技术中存在的缺陷，提供一种5-氨基酮戊酸盐酸盐的制备方法，解决的问题是如何实现使具有反应路线短，环保且收率高。

本发明的目的是通过以下技术方案得以实现的，一种5-氨基酮戊酸盐酸盐的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：

A、在有机碱和DMAP的存在下，使苯甲酰甘氨酸与丁二酸酐经Dakin-West反应，得到苯甲酰氨基酮戊酸；

B、在盐酸存在下，使苯甲酰氨基酮戊酸进行水解反应，得到5-氨基酮戊酸盐酸盐。

通过以苯甲酰甘氨酸为原料，使在有机碱的条件下，能够使丁二酸酐与原料苯甲酰甘氨酸先形成环合中间产物，并在DMAP的作用下，最终形成苯甲酰氨基酮戊酸。该合成具有反应路线短，原料来源方便，成本低，反应操作简便和污染少等优点，是一条比较清洁环保的合成路线；同时，还由于反应路线较短，且反应条件温和，在较低温度条件下就能够实现较完全的反应，减少了中间副产物的产生，从而能够有效提高反应的收率和保证产品的质量。更具体的说，本发明的甲酰氨基酮戊酸的反应机理可以通过以下反应方程式进行进一步的说明：