[发明专利]一种特拉万星的纯化方法有效
申请号: | 201710806819.0 | 申请日: | 2017-09-08 |
公开(公告)号: | CN107629116B | 公开(公告)日: | 2021-05-07 |
发明(设计)人: | 乐占线;黄楷;庄鸿;陈秀明;陈宏;江红;连云阳;乐雨银 | 申请(专利权)人: | 福建省微生物研究所 |
主分类号: | C07K9/00 | 分类号: | C07K9/00;C07K1/20;C07K1/16;C07K1/34;C07K1/14 |
代理公司: | 福州市景弘专利代理事务所(普通合伙) 35219 | 代理人: | 吕元辉;林祥翔 |
地址: | 350007 福*** | 国省代码: | 福建;35 |
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摘要: | |||
搜索关键词: | 一种 特拉万星 纯化 方法 | ||
本发明提供一种特拉万星的纯化方法,其包括如下步骤:1)将含有特拉万星粗品混合物用甲醇‑甲酸‑水溶液按照重量比1:5至1:10混合溶解;2)将滤液经过洗脱液平衡好的层析介质纯化;3)将上述层析液过纳滤膜浓缩并补充pH4‑5的盐酸水溶液得盐酸下浓缩液;4)将上述浓缩液加热至40℃至60℃,与乙腈、甲醇、乙醇、丙酮中的一种溶剂B混合;5)再与乙醚或甲基叔丁基醚的溶剂C混合,搅拌降温至4℃至10℃,过滤得盐酸特拉万星的固体。本案选用的层析介质萘基键合硅胶或芘基乙基键合硅胶,结合适当的酸溶液或者盐溶剂体系对特拉万星化合物在分离过程中与材料介质性能作用更紧密,能分离得到高纯度的盐酸特拉万星。
技术领域
本发明涉及抗生素药物领域,特别涉及一种特拉万星的纯化方法。
背景技术
特拉万星是第一个半合成新型糖脂肽类抗生素,其独特的作用机制和良好的临床治疗效果,市场前景非常广阔。特拉万星对MRSA、MRSE等活性均高于万古霉素和替考拉宁,半衰期比万古霉素长,临床上可1日1次给药。达己万星半衰期长达174h,临床上可一周给药1次。奥利万星具有十分突出的药效学特性,其半衰期为393小时,可毎一疗程给药一次。
目前关于特拉万星合成工艺研究主要集中在采用不同的方法合成疏水性侧链N-(9-芴基甲氧簇基)-癸基氨基艺酸,然而与万古霉素还原胺化反应、再通过Fmoc脱保护以及曼尼希反应得到特拉万星。由于糖脂肽类抗生素活性位点多反应中副反应产物和目标产物特拉万星是结构类似物,常规的生产技术工序如萃取、结晶等较难提高目标产物的纯度达到药用合格标准。
目前一些文献报道的工艺制造出的特拉万星具有纯度不够,或者生产工序复杂,操作时间长容易造成产品形成二聚物(Dimer),且产品质量不稳定的缺陷。若形成稳定的晶体盐可为后期的制剂提供良好的原药。
发明内容
为了解决制备特拉万星方法中的纯度不够的技术问题,本发明提供了一种特拉万星的纯化方法,具体地本发明是这样实现的:
一种特拉万星的纯化方法,其包括如下步骤:
1)将含有特拉万星粗品混合物用甲醇-甲酸-水溶液按照重量比1:5至1:10混合,使粗品混合物溶解,过滤除固体不溶物,得滤液;上述甲醇-甲酸-水溶液按照体积比2:1:1配置而成;
含有特拉万星的反应混合物的工艺路线之一:
新型脂肽类抗生素盐酸特拉万星的合成方法:盐酸万古霉素(化合物Ⅰ)与N-(9-芴基甲氧羰基)-癸基氨基乙醛发生还原胺化反应,再脱9-芴甲氧羰基保护基、再与氨甲基膦酸进行曼尼希反应合成目标产物特拉万星粗品。(下图化合物Ⅲ)。
2)将滤液经过洗脱液平衡好的层析介质,上样滤液与层析介质的重量比为1:50至1:100;层析介质为萘基键合硅胶、芘基乙基键合硅胶中的一种;洗脱液为3-5个柱体积的溶剂A-磷酸盐缓冲溶液,磷酸盐缓冲液为:磷酸二氢铵或磷酸氢二铵0.01mol/L-0.05mol/L,磷酸调节pH在2.0-2.5的缓冲溶液:溶剂A为乙腈、甲醇、乙醇、丙酮中的一种,采用梯度洗脱,洗脱液中溶剂A的质量分数从10%梯度变化到50%,洗脱流速为1BV/h至5BV/h;收集特拉万星HPLC纯度在95%以上的层析液;
选择层析介质的原理:
特拉万星是在万古霉素4位环(如图5)上糖胺基侧链进行烷基化酰化上疏水性的癸氨乙基侧链,并在7位氨基酸芳环的对位引入亲水性的膦酸氨甲基,在药理上疏水性基团有利于增加细胞膜的相互作用以及增加对肠球菌的抗菌活力,亲水性基团则促进体内组织代谢和清除,减少肾毒性,改善了药物在体内的药代动力学性质。在合成分离纯化角度,由于引入了新基团与原料万古霉素空间排布结构上有较大的性质差异,在分离介质的选择和纯化路线的操作上也带来了新问题;
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