[发明专利]生长分化因子11在制备缺血性脑中风疾病药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及生长分化因子11(Growth differentiation factor 11，GDF11)在制备缺血性脑中风疾病药物中的应用，属于缺血性脑中风药物技术领域。

背景技术

脑中风是临床常见的疾病之一，具有发病率、致死率和致残率高的特点，脑中风的成因有两种，一种是由于脑血管破裂导致出血引起的出血性脑中风，占20％；另一种是由于血栓阻塞脑动脉导致脑内缺血缺氧引起的缺血性脑中风，占80％。局灶性脑缺血后，缺血核心区域血流量急剧下降，神经元大量死亡，这个区域的组织坏死之后是不可逆转的。但是在缺血核心区域边缘，称作缺血半影区，被认为是潜在可挽救的区域。目前治疗缺血性脑中风常用的药物有三大类，分别是通过促使血管再通复流的溶栓治疗药物、通过减少细胞损伤，改善脑血流的神经保护剂，以及中草药药物治疗。但是由于许多药物存在着疗效弱、副作用多等问题，寻找高效安全的治疗药物仍然任重道远。

近几年来通过联体共生模型发现年轻小鼠血液与年老的血液相互交融循环时，可以使因衰老而导致的机能下降例如肌肉萎缩、心力衰竭、反应迟钝、认知能力降低等都有所缓和甚至恢复到原先水平。通过大量研究发现是血液中的GDF11在发挥作用，GDF11在血液中的表达是随着动物年纪的增加而降低的，向年老小鼠体内注入重组GDF11蛋白的效果,与向年老小鼠体内直接注入年轻小鼠血液的效果一样，两者都能显著改善小鼠的心肌功能，避免心力衰竭；除此之外，发现当年老小鼠体内的GDF11含量恢复到年轻小鼠体内相同的水平时，与衰老有关的骨骼肌的结构和身体机能损伤得以修复，并增强年老小鼠的力量和耐力；研究还发现重组GDF11蛋白和年轻小鼠血液二者都能增强年老小鼠大脑的血液循环，激活室管膜下区的神经干细胞增殖，促进新神经元的生存，并最终提高与年龄相关的大脑功能恢复。

GDF11是转化生长因子β(Transforming growth factor beta，TGF-β)家族的成员，TGF-β家族包含许多种影响身体功能如生长、变异及免疫的蛋白分子，其中肌生成抑制蛋白myostatin与GDF11的同源性高达90％，且作用信号通路相同。GDF11在脑内的表达较为广泛，主要在下丘脑、海马和浦肯野细胞群，它通过结合细胞膜上的activinⅡ型受体，进而招募Ⅰ型受体ALK4、ALK5，激活下游Smad2、Smad3信号通路发挥作用。

发明内容

本发明针对现有技术的不足，提供一种生长分化因子11(Growth differentiation factor 11，GDF11)在制备缺血性脑中风疾病药物中的应用，可用于制备缺血性脑血管疾病治疗药物。

本发明技术方案如下：

一种生长分化因子GDF11在预防和治疗缺血性脑中风疾病药物中的应用。

根据本发明优选的，所述缺血性脑中风疾病为脑卒中。

根据本发明优选的，所述的药物剂型为注射剂。

有益效果

1、发明人通过研究发现，脑缺血再灌注24h后，大鼠皮层缺血半影区GDF11的表达水平显著上升；用GDF11过表达慢病毒预处理大鼠12天后，建立脑缺血再灌注模型，发现可显著减少大鼠脑缺血体积，降低神经功能缺陷评分。其机制是通过促进SVZ脑区细胞增殖，增强周围血管的再生以及抑制半影区细胞凋亡方式，减少脑缺血再灌注造成的损伤；在脑缺血再灌注24h后向侧脑室注射体外重组GDF11蛋白，可有效减少大鼠脑缺血体积，降低神经功能缺陷评分。其机制是通过抑制半影区细胞凋亡的方式起保护作用；GDF11在脑缺血预防和治疗中的作用是通过调控Smad2/3信号通路实现的。此阐明了GDF11对缺血性脑中风损伤的预防和治疗作用。

2、本申请公开了GDF11在预防和治疗缺血性脑中风损伤中的作用及不同的作用机制，为缺血性脑中风临床预防和治疗提供了新的靶向药物，证明了GDF11在缺血性脑中风提前预防和临床治疗中潜在的巨大应用。

附图说明

图1A、大鼠缺血2小时再灌注24h后GDF11免疫组化染色图，其中：标尺45μm；

图1B、大鼠缺血2小时再灌注24h后GDF11阳性细胞染色统计柱形图，其中：标尺45μm；

图1C、大鼠脑缺血2小时再灌注不同时间点时，皮层半影区GDF11mRNA水平变化的统计图；

图2A、MCAO大鼠左侧脑室注射外源重组GDF11蛋白，TCC染色的脑切片照片；图中，切片从左向右按顺序排列代表脑从前向后的方向，刻度：10mm