[发明专利]一种三苯甲基奥美沙坦酯的晶型H

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种三苯甲基奥美沙坦酯晶型H及其制备方法,

背景技术

奥美沙坦酯(Olmesartan Medoxomil)，化学名为2,3-二羟基-2-丁烯基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丁基-1-[4-(2-1H-四唑-5-苯基)苄基]咪唑-5-羧酸酯环-2,3-碳酸酯，其化学结构式为：

奥美沙坦酯由日本Sankyo(第一三共公司)和美国Forest Laboratories共同开发，2002年5月以商品名Benicar在美国上市，同年8月在德国获批准并在10月初上市。奥美沙坦疗效优于洛沙坦等较早上市的沙坦类药物，为一种较理想的抗高血压药物，对各型高压均有较好疗效，其突出特点是半衰期较长，可以在一天内有效控制血压，因此服用较为方便。同时与其它的血管紧张素II受体拮抗剂类药物相比。具有剂量小、起效快、降压作用更强而持久、不良反应的发生率低等明显优点。临床研究表明：奥美沙坦酯还可以与其它的降压药同时服用以达到更理想的治疗效果。此外，奥美沙坦对动脉硬化、心肌肥厚、心力衰竭、糖尿病、肾病等均具有较好作用。

奥美沙坦酯在各种专利和文献的合成工艺报道中，均需要经过中间体三苯甲基奥美沙坦酯，如专利EP 503785、WO2007148344A2、EP1916246A2、CN121602760A、WO2010026255A1，文献Synthetic Communications(1,39:291–298,2009)等。如以下步骤所示：

为了改善产品的质量和工艺的可操作性，以实现制备获得高纯度的奥美沙坦酯，有必要提高三苯甲基奥美沙坦酯的纯度，因此对其晶体形式和制备方法进行研究。

近年来，陆续有文献开始报道三苯甲基奥美沙坦酯存在同质多晶现象，这是一些分子和分子配合物的特性。单一分子，如三苯甲基奥美沙坦酯，可能产生许多晶型，它们具有不同的晶体结构和物理性能，如熔点、X-射线衍射图等。

最早报道三苯甲基奥美沙坦酯化合物是原研公司日本第一三共公司申请的专利EP503785，但该专利并未提到该化合物的晶型情况。

第一三共公司于2010年公开的专利WO2010126014，报道了三苯甲基奥美沙坦酯丙酮溶剂化物，其中每1摩尔三苯甲基奥美沙坦酯含有丙酮1摩尔。

IPCOM000228790D公开了三苯甲基奥美沙坦酯晶型，该晶型是在乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或与甲醇、乙醇或异丙醇的混合溶剂中缩合酯化后，用水淬灭得到，该晶型的纯度为85-90％，其XRD特征峰为7.18、7.79、12.62、13.46、14.23、15.65、16.27、18.11、19.22、19.6等。

IPCOM000029790D公开了三苯甲基奥美沙坦酯晶型Form B，其XRD特征峰为8.7、10.3、11.6、13.4、14.0、15.5、17.3、18.0、21.9、23.2、23.9、25.3和26.1±0.2°(2θ)。

IPCOM00030193D公开了三苯甲基奥美沙坦酯晶型Form C，其XRD特征峰为3.1、10.5、11.1、13.3、14.5、17.3、18.0、19.3、19.8、21.4、21.8、22.3、24.1和25.3°

上述多种文献大都只报道了产品的晶体形式，对产品的纯度、结晶的收率却未有提及。本发明在研究三苯甲基奥美沙坦酯结晶过程中，意外的发现三苯甲基奥美沙坦酯在丙酮和水的混合溶剂体系中，可以获得一种新的晶体形式，并且产品能够获得高收率和高纯度。同时发现三苯甲基奥美沙坦酯在丙酮溶液中蒸发结晶同样可以获得该新晶型。该新晶型在本发明中命名为三苯甲基奥美沙坦酯晶型H，该晶型呈块状晶体，具有稳定性高，流动性好，易烘干等特点，同时该晶体形式的制备具有方法简单、产品纯度高、收率高、重现性好等特点，易于商业化大生产，具有很高的推广和应用价值。

发明内容

本发明的发明人在研究过程中发现了不同于现有文献报道的三苯甲基奥美沙坦酯的新晶型H，该三苯甲基奥美沙坦酯新晶型H具有稳定性好，流动性好，并且其制备方式简单，除杂效果好，收率高，具有重现性。