[发明专利]一种高收率2-氯-5-硝基吡啶的制备方法

说明书

本发明涉及一种高收率2‑氯‑5‑硝基吡啶的制备方法。该方法以2‑卤代丙烯酸酯为初始原料，依次和硝基甲烷、原甲酸三乙酯缩合、吡啶环化得到2‑羟基‑5‑硝基吡啶，然后经氯代制备2‑氯‑5‑硝基吡啶。本发明所用原料价廉易得，操作简便，条件温和；不需要硝化反应，废水量少，操作安全性高；产品收率和纯度高，成本低。

技术领域

本发明涉及一种高收率2-氯-5-硝基的制备方法，属于医药化学技术领域。

背景技术

2-氯-5-硝基吡啶是一种重要的吡啶衍生物，是合成杀菌剂、植物生长调节剂以及抗生素类等药物的中间体。

2-氯-5-硝基吡啶主要有以下两种方法，分别以2-氨基吡啶和3-硝基吡啶为起始原料。

以2-氨基吡啶为原料，经过硝酸-硫酸硝化反应得到2-氨基-5-硝基吡啶和2-氨基-3-硝基吡啶，分离后2-氨基-5-硝基吡啶经重氮化水解制备2-羟基-5-硝基吡啶，然后使用三氯氧磷或五氯化磷氯代，制备2-氯-5-硝基吡啶，总收率一般低于50％，描述为合成路线1如下(参见Chemistry of Heterocyclic Compounds,38(7),805-809,2002、Bulletinof the Chemical Society of Japan,60(10),3597-601,1987和中国专利CN102040554A)：

以上合成路线1方法所用原料2-氨基吡啶价格较高，硝酸-硫酸硝化产生大量酸性废水，不利于环保，同时反应选择性差，需要进行2-氨基-5-硝基吡啶和2-氨基-3-硝基吡啶的分离。亚硝酸钠-盐酸和2-氨基-5-硝基吡啶反应，经重氮化水解制备2-羟基-5-硝基吡啶，所经重氮盐稳定性差，温度控制要求高，操作不当容易冲料甚至爆炸，收率低，无工业化价值。

使用3-硝基吡啶为起始原料，先氧化得到3-硝基吡啶-N-氧化物，再经三氯氧磷氯代制备2-氯-5-硝基吡啶，总收率低于20％，描述为合成路线2如下(参见ChemicalPharmaceutical Bulletin,36(6),2244-71988)：

OrganicBiomolecular Chemistry,1(15),2710-2715；2003使用3-硝基吡啶，经还原磺化得到5-羟胺基吡啶-2-磺酸，高锰酸钾氧化制备5-硝基吡啶-2-磺酸，五氯化磷氯代制备2-氯-5-硝基吡啶，描述为合成路线3如下：

合成路线2及合成路线3所用原料3-硝基吡啶价格昂贵，其中合成路线2使用三氯氧磷氯代制备2-氯-5-硝基吡啶的选择性低，目标产品2-氯-5-硝基吡啶和副产物2-氯-3-硝基吡啶的比例为27:73。合成路线3使用高锰酸钾氧化，废水量大，污染严重。不利于工业化生产应用。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明提供一种安全环保的高收率2-氯-5-硝基吡啶的制备方法。该方法条件温和、产物收率高，适于工业化生产。

本发明技术方案如下：

一种2-氯-5-硝基吡啶的制备方法，包括步骤：

(1)使2-卤代丙烯酸酯和硝基甲烷在有机碱催化下进行加成反应，然后加入原甲酸三酯在路易斯酸催化下进行缩合，然后，加入吡啶环化试剂进行吡啶环化，制得2-羟基-5-硝基吡啶；

以上反应“一锅法”进行；

(2)将步骤(1)制得的2-羟基-5-硝基吡啶经氯代，制得2-氯-5-硝基吡啶。

根据本发明的方法，各步骤中优选工艺条件及量比如下：

优选的，步骤(1)中所述2-卤代丙烯酸酯、原甲酸三酯和硝基甲烷的摩尔比为(0.75～1.5):(1.0～2.0):1。