[发明专利]黄连素作为细胞M3受体抑制剂的用途

说明书

技术领域

本发明涉及使用黄连素作为细胞M3受体抑制剂的用途。

背景技术

毒蕈碱型乙酰胆碱受体是在某些神经元和细胞的细胞膜中形成七个跨膜区的受体-G蛋白复合物的乙酰胆碱受体。细胞外信号分子(配体，如乙酰胆碱Ach)在与这种受体结合后激活细胞内的G蛋白，并在细胞内开始信号的传递。毒蕈碱型乙酰胆碱受体在体内发挥多种作用，如副交感神经系统中神经节后纤维释放的乙酰胆碱激活毒蕈碱受体后可产生一系列自主神经节后胆碱能纤维兴奋的效应，包括心脏活动的抑制、支气管平滑肌的收缩、胃肠平滑肌的收缩、膀胱逼尿肌的收缩、虹膜环行肌的收缩、消化腺分泌的增加，以及汗腺分泌的增加和骨骼肌血管的舒张等。毒蕈碱受体具有多种亚型，乙酰胆碱和毒蕈碱是毒蕈碱受体亚型的非选择性激动剂，而阿托品是毒蕈碱受体亚型的非选择性拮抗剂。目前，已经确定的药理类型毒蕈碱受体有五种亚型，命名为M1-M5。M1，M3，M5受体与Gq蛋白偶联，而M2和M4受体与Go/i蛋白偶联。毒蕈碱受体亚型在大多数组织中为混合表达。

其中，M3受体主要分布于外分泌腺、平滑肌、血管内皮、脑、自主神经节中，现已发现，M3受体的过度表达与多种疾病相关，通过抑制M3受体的过度表达，可以对多种疾病进行有效治疗，概括的说，包括以下几个方面：

一、治疗急性胰腺炎：M3受体介导外周自主神经组织的毒蕈碱反应，其优先耦合到G(q/11)和激活磷脂酶C，启动磷脂酰肌醇三磷酸级联导致细胞内Ca²⁺的释放和激活蛋白激酶C，还会激活G蛋白门控钾通道，这导致在不同的可兴奋细胞中的细胞膜的超极化(Qin,K.,et al.,Inactive-state preassembly of G(q)-coupled receptors and G(q)heterotrimers.Nat Chem Biol,2011.7(10):p.740-747)。

细胞内Ca²⁺信号在细胞生理学和病理生理学中发挥重要作用。在许多细胞中，细胞内Ca²⁺信号以振荡的方式对细胞外激动剂的刺激产生反应。众所周知，肌醇1,4,5-三磷酸(Inositol 1,4,5-trisphosphate,InsP3或IP3)敏感钙池和兰尼碱(Ryanodine)敏感钙池是细胞内的两个钙池，它们参与Ca²⁺信号振荡的产生和维持。激动剂乙酰胆碱(Acetylcholine,ACh)或胆囊收缩素(Cholecystokinin,CCK)激活相应的受体，触发G蛋白(Gq11)信号通路，使磷脂酶C(Phospholipase C,PLC)含量升高，然后产生IP3，其作用于IP3受体引起Ca²⁺从IP3敏感钙池释放到胞浆中，导致胞浆Ca²⁺浓度升高(IICR)，升高的Ca²⁺又可以激活钙敏感钙池而释放Ca²⁺(CICR)。

以胰腺腺泡细胞为例，其Ca²⁺信号生成的两个主要受体激活通路：一个是由胆囊收缩素(CCK)绑定到特定的CCK1受体启动，另一个由乙酰胆碱(ACh)绑定到毒蕈碱M3受体介导。