[发明专利]三碘化造影剂的生产

权利要求书

1.制备三碘化造影剂的方法，其中使用以下式II化合物，所述方法包括：

通过将温度设置在25℃至50℃，在极性溶剂中与卤化试剂反应将式II化合物转化为相应的酸二卤化物(S)-1-((3,5-双(卤羰基)-2,4,6-三碘苯基)氨基)-1-氧代丙-2-基乙酸酯

2.根据权利要求1所述的方法，其中极性溶剂为乙腈、N-甲基吡咯烷酮、或DMA。

3.根据权利要求1或2所述的方法，其中以相对于式II化合物为5:1的比例使用极性溶剂。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中将式II化合物通过与氯化剂反应而转化为相应的酸二氯化物(S)-1-((3,5-双(氯羰基)-2,4,6-三碘苯基)氨基)-1-氧代丙-2-基乙酸酯。

5.根据权利要求1所述的方法，其中氯化剂为五氯化磷。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中将完全反应后的反应混合物以相对于极性溶剂的量为约2:1的比例加入到水中，以分离式II化合物的酸二卤化物。

7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中将完全反应后的反应混合物加入到0℃至10℃温度的水中，以分离式II化合物的酸二卤化物。

8.根据权利要求7所述的方法，其中酸二卤化物通过悬浮于水和异丙醇的混合物中得到进一步纯化。

9.根据权利要求7或8所述的方法，其中式II化合物的酸二卤化物直接以未经干燥的湿固体或以在下一化学步骤中干燥后的干燥固体使用。

10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其包含将酸二卤化物(S)-1-((3,5-双(卤羰基)-2,4,6-三碘苯基)氨基)-1-氧代丙-2-基乙酸酯通过与2-氨基-1,3-丙二醇反应而转化为式IV化合物(S)-1-((3,5-双((1,3-二羟基丙-2-基)氨基甲酰基)-2,4,6-三碘苯基)氨基)-1-氧代丙-2-基乙酸酯的酰胺化步骤。

11.根据权利要求10所述的方法，其包含使式IV化合物发生乙酸酯水解以提供碘帕醇的步骤。

12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中碘化造影剂为碘帕醇。

13.式Ⅱ化合物，其为(S)-5-(2-乙酰氧基丙酰氨基)-2,4,6-三碘间苯二甲酸：

14.制备权利要求13所述的式II化合物的方法，其包含用酰卤酰化5-氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸的步骤。

15.根据权利要求14所述的方法，其中酰卤是酰氯，如(S)-1-氯-1-氧代丙-2-基乙酸酯。

16.根据权利要求14或15所述的方法，其中以相对于5-氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸为至少1.5:1的比例使用酰卤。

17.根据权利要求14至16中任一项所述的方法，其中酰化步骤在非质子极性溶剂中进行。

18.根据权利要求17所述的方法，其中非质子极性溶剂为二甲基乙酰胺(DMA)。

19.根据权利要求18所述的方法，其中每1克的5-氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸使用1ml至5ml的DMA。

20.根据权利要求14至19中任一项所述的方法，其中反应在40℃至60℃的温度下进行。

21.根据权利要求20所述的方法，其中温度维持5至9小时这一设置的时间段。

22.根据权利要求21所述的方法，其中，温度维持所述设定的时间段后，将反应混合物在15℃至25℃的温度下搅拌，直至转化为式II化合物。

23.根据权利要求17至22中任一项所述的方法，其中将含有式II化合物的溶液加入到水中，可通过过滤从中分离出式II化合物。

24.根据权利要求23所述的方法，其中将含有式II化合物的溶液以相对于极性非质子溶剂为5:1至16:1的比例加入到水中。

25.根据权利要求23或24所述的方法，其中在15℃至25℃的温度下将含有式II化合物的溶液加入到水中。