[发明专利]精氨酸甲基化转移酶的抑制剂AMI‑1在抑制纤维化疾病中的药物应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种精氨酸甲基化转移酶的小分子抑制剂AMI-1在小鼠体内抑制肾纤维化的应用。

背景技术

肾纤维化是慢性肾脏疾病(CKD)的共同结局病理是由于各种致病因素，包括糖尿病、高血压、系统性红斑狼疮(SLE)等，构成了全球疾病负担的一个威胁。α-平滑肌肌动蛋白(αSMA)的行为作为间充质和纤维连接蛋白(Fibronectin，FN)和Ι型胶原(collagen1)作为细胞外基质(Extracellular Matrix,ECM)的蛋白表达标志，主要由活化的肌成纤维细胞分化为肾间质成纤维细胞和蛋白αSMA的积累是间质纤维化激活的主要标志，同时CKD的严重程度呈正相关。众多证据已经证明转化生长因子β受体的激活在纤维化疾病的发生中起到了至关重要的作用。因此，国内外众多的研究者希望通过靶向TGF-β1信号通路来减缓纤维化的发生和进展。

表观遗传学修饰是指在核苷酸序列不发生改变的情况下，基因表达发生可遗传变化的一门遗传学分支学科。表观遗传的现象有多种，包括DNA甲基化，组蛋白甲基化，乙酰化修饰，以及小干扰RNA异常表达等。过去的大量研究表明，DNA甲基化，乙酰化修饰，和小干扰RNA与各器官组织纤维化的发生与发展密切相关。然而，迄今为止针对组蛋白甲基化在此过程中的作用研究尚少。

组蛋白精氨酸残基可以被单价、对称和非对称二价甲基化。这个过程是由蛋白质精氨酸甲基转移酶的调节(Protein Arginine Methyltransferases,PRMTs)。蛋白质精氨酸甲基化转移酶在真核生物中高度保守并且能够将S-腺苷甲硫氨酸上的甲基转移到精氨酸结合位点的胍基氮上，形成单甲基精氨酸，对称和非对称二甲基精氨酸。PRMTs家族共有9种，即PRMT1-PRMT9，其中PRMT1专门催化组蛋白H4的不对称二价甲基化(H4R3me2a)并且PRMT1在哺乳动物细胞中负责了细胞内85％的PRMTs的活动。此外，PRMT1的选择性抑制剂1(Arginine Methyltransferase 1,AMI-1)，可有效的抑制PRMT1的活动，而不会影响到其他酶的活性。控制肾脏纤维化将需要制定可行的治疗方法，减轻肾间质纤维化TGF-β1信号通路的激活以及理解PRMT1在肾纤维化信号通路中的具体的调控方式。

尽管已有一些国内外的研究证实PRMT1可在比如恶性乳腺肿瘤、急性淋巴性白血病起到重要的调控作用，然而其是否能调控肾纤维化尚无文献报道，更令人感兴趣的是，其是否能够注射在活体内并起到治疗疾病的作用尚无人研究。

发明内容

本发明的目的在于：克服现有技术的不足，提供一种精氨酸甲基化转移酶的小分子抑制剂AMI-1在抑制纤维化疾病中的药物应用。

为实现上述目标，本发明提供了如下技术方案:

1.精氨酸甲基化转移酶的小分子抑制剂AMI-1在抑制肾纤维化疾病中的药物应用。

2.精氨酸甲基化转移酶的小分子抑制剂AMI-1在抑制心纤维化疾病中的药物应用。

3.精氨酸甲基化转移酶的小分子抑制剂AMI-1在抑制肝纤维化疾病中的药物应用。

4.精氨酸甲基化转移酶的小分子抑制剂AMI-1在抑制脾纤维化疾病中的药物应用。

5.精氨酸甲基化转移酶的小分子抑制剂AMI-1在抑制肺纤维化疾病中的药物应用。

6.精氨酸甲基化转移酶的小分子抑制剂AMI-1在抑制肠纤维化疾病中的药物应用。

7.精氨酸甲基化转移酶的小分子抑制剂AMI-1在抑制皮肤纤维化疾病中的药物应用。

8.精氨酸甲基化转移酶的小分子抑制剂AMI-1在抑制骨髓纤维化疾病中的药物应用。

本发明研究中发现，精氨酸甲基化转移酶的小分子抑制剂AMI-1(简称AMI-1)废除PRMT1效果对体外培养的肾间质成纤维细胞以及在经典纤维化小鼠模型(即单侧输尿管梗阻)起到了抑制肾间质纤维化的发生发展的作用。我们的观察表明，PRMT1激活了肾间质成纤维细胞的活化并且在梗阻侧肾脏的肾小球周围高表达。使用PRMT1的小分子抑制剂AMI-1在体外和体内都可抑制活化的肌成纤维细胞表达致纤维化因子。

所述AMI-1，为已有物质，其分子量548.45，其分子式C₂₁H₁₄N₂Na₂O₉S₂，其化学结构(为现有技术)：

CAS编号：20324-87-2