[发明专利]Losmapimod在非小细胞肺癌中的应用

说明书

本发明属于肿瘤化学预防领域，具体而言，涉及Losmapimod在非小细胞肺癌中的应用的专利申请。Losmapimod与非小细胞肺癌酪氨酸激酶受体抑制剂联合用于非小细胞癌时，能够增强肿瘤细胞对非小细胞肺癌酪氨酸激酶受体抑制剂的敏感性，延缓耐药性形成时间。发明人首次证明了吉非替尼耐药细胞株形成过程中及耐药性的形成依赖于四倍体细胞的形成。在将Losmapimod与吉非替尼共同应用于非小细胞肺癌肿瘤细胞时，可明显增强肿瘤细胞对吉非替尼的敏感性，抑制了肿瘤细胞的增殖及克隆形成能力，从而可以延长吉非替尼用于非小细胞肺癌治疗时耐药性出现时间，增强吉非替尼在非小细胞肺癌治疗中的应用效果。

技术领域

本发明属于肿瘤化学预防领域，具体而言，涉及Losmapimod在非小细胞肺癌中的应用的专利申请。

背景技术

在最近的世界卫生组织（WHO）预测报告中，肺癌是癌症引起死亡的首要原因，在全世界范围内将近有159万人死于肺癌。在中国，最新发布的癌症数据统计结果表明：肺癌是男性癌症发病率最高的，在女性中，其发病率也排第二。最重要的是，从2000年开始，肺癌死亡一直是癌症相关死亡的最主要原因。

非小细胞肺癌是目前为止最主要的肺癌类型（约占80%），5年生存率仅有15%。目前，化疗仍是治疗肺癌的主要治疗手段之一，但无论是晚期肺癌还是转移性肺癌，其有效率都很低。

非小细胞肺癌的发生发展往往伴随着多种遗传的和表观遗传的改变。目前在非小肺癌患者中，已鉴定出的突变率较高的基因包括EGFR、KRAS、PI3K、MEK1、ALK和PDGFR等。存在这些基因突变的癌细胞的生存往往依赖这些癌基因的信号通路的激活，这种现象被称为“癌基因成瘾”。“癌基因成瘾”现象使癌细胞对这些信号通路的改变异常敏感，因此发展这些突变的癌基因的抑制剂为一线治疗药的发展提供了很大可能性。

EGFR和KRAS突变是这些突变中最常见的突变，并且它们往往相互排斥。目前，对于EGFR激活性突变的非小细胞肺癌而言，小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）例如吉非替尼和埃罗替尼，已作为一线治疗药使用。吉非替尼等小分子酪氨酸激酶抑制剂作为一线治疗药时能够明显改善患者生存率，尽管这些小分子酪氨酸激酶抑制剂能够发挥直接和高效的临床疗效，但是几乎所有含有表皮生长因子受体突变且最初对表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂敏感的病人最终都会产生耐药性。因此，对耐药性机制的深入研究及延缓耐药性发生时间，是目前研究热点之一。

恶性肿瘤往往伴随着基因组的不稳定性。细胞应激反应或DNA损伤后，细胞周期会被延缓并允许DNA进行修复。G1/S和G2/M是两个主要的细胞周期检查点，细胞长期停滞于G2期会使细胞通过核内复制而进入S期，从而导致G1期四倍体细胞的产生。四倍体细胞能够进行不对称性分裂或发生染色体丢失，从而导致肿瘤异质性。

在多种早期癌症中都发现存在四倍体细胞，目前的统计结果表明四倍体细胞存在于37%的癌症中。研究表明，四倍体细胞的产生往往伴随着染色体不稳定（CIN），并且最终导致患者耐药、肿瘤异质性及较差的预后。因此，对四倍体细胞形成过程中信号通路的研究是研究肿瘤耐药形成及治疗必不可少的一个环节。

p38 MAPK属于丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)超家族，是细胞外刺激的主要信号传感器。p38 MAPK通过Thr180 和 Tyr182位点的磷酸化激活发挥功能。p38 MAPK家族包括p38α、p38α、p38γ和 p38δ。p38MAPK在细胞周期的调控过程中发挥着重要的作用，但是p38 MAPK信号通路在调节四倍体细胞的形成过程中发挥的作用仍然有待研究。

目前存在的p38 MAPK抑制剂多为ATP竞争性抑制剂。目前已有的进入临床试验的p38 MAPK抑制剂有AMG-548、VX-745、pamapimo和Losmapimod等。然而，其中多数抑制剂未能在临床Ⅰ期或Ⅱ期实验中发挥长期疗效，进而导致其缺乏进一步应用的可能性。而关于Losmapimod与非小细胞癌之间的关系，目前尚缺乏较为深入和详细的研究报道。

发明内容