[发明专利]一种硫酸特布他林的制备方法

说明书

本发明涉及一种硫酸特布他林的制备方法，其包括如下步骤：将Ⅰ或式Ⅱ化合物溶于溶剂A中，加入金属催化剂催化氢化，制得5‑[2‑[(1,1‑二甲基乙基)胺基]‑1‑羟乙基]‑1,3‑间苯二酚；反应完毕后，过滤，收集滤液，向其中加入定量浓硫酸，搅拌停止后，回收溶剂A，残留物中加入溶剂B搅拌，析出白色结晶性物质，抽滤，即得硫酸特布他林，本发明方法大大降低了反应后处理难度，避免了水和无机盐的引入，产品含量高；且产品在酸性条件下蒸馏显著增加特布他林的稳定性，催化剂和反应溶剂均可回收利用，大大降低了环保压力。

技术领域

本发明涉及一种硫酸特布他林的制备方法，具体属于医药化工领域。

背景技术

5-[2-[(1,1-二甲基乙基)胺基]-1-羟乙基]-1,3-间苯二酚硫酸（2:1）（硫酸特布他林）CAS为23031-32-5，分子式为(C₁₂H₁₉NO₃)₂·H₂SO₄，结构式如下：

硫酸特布他林是由阿斯利康公司研发的短效β2-受体激动剂型COPD治疗药物，为轻、中度COPD患者的临床推荐用药。较其他已上市的短效β2-受体激动剂硫酸特布他林吸入剂具有更低的剂量依赖性副作用。

硫酸特布他林化合物专利（SE335359）由瑞典德拉科公司于1966-10-19申请，无中国同族专利。该专利以3,5-二苄氧基苯乙酮为起始原料，经溴代、缩合反应制得2-（N-苄基叔丁胺基）-1-（3,5-二苄氧基苯基）乙酮硫酸氢盐（中间体2），结构式如下：

中间体-2

经氢化还原脱苄，制得特布他林，加水溶解，碱调pH值至5.5，蒸干水分，大量甲醇结晶纯化。酸碱调节pH控制硫酸根含量造成大量盐的引入，甲醇回流提纯溶解度很低，造成甲醇的大量使用。同时水蒸馏困难，容易造成产品的氧化降解。

美国专利US3937838制得2-（N-苄基叔丁胺基）-1-（3,5-二苄氧基苯基）乙酮氢溴酸盐形式，成盐过程与SE335359相似，区别在于结晶方式的差异，US3937838采用向特布他林醋酸溶液中加入醋酸钠，利用硫酸钠溶解度的差异控制硫酸根含量，该工艺可操作性差，硫酸根含量很难满足要求，且收率很低。

殷敦祥等人制备得到2-（N-苄基叔丁胺基）-1-（3,5-二苄氧基苯基）乙醇，进一步氢化脱苄，制备硫酸特布他林（中国医药工业杂志，1999,30（1）），系先氢化脱苄，然后加压蒸干，加入蒸馏水，用硫酸调pH再蒸干，加甲醇溶解析晶，成盐过程和结晶过程与SE335359相似。

CN201310560213.5公开了一种高纯度硫酸特布他林工业化生产方法，其以盐酸班布特罗为起始原料经碱性水解、成盐制备硫酸特布他林。缺点在于原料市售价格很高；碱性条件下水解多酚极易氧化；精制过程溶剂用量大，纯化效果差，杂质含量、炽灼残渣等指标难以满足质量标准要求。

CN201710080371.9和CN200810189857.7都公开了由特布他林制备硫酸特布他林的方法，分别以乙醇溶液和水饱和的酯类作为溶剂，用硫酸调pH至4-6，该过程pH值不易控制，且混合溶剂的使用增大了后处理成本和环保压力。

硫酸特布他林硫酸根含量及其炽灼残渣的控制为其制备的难点，已报到工艺均通过硫酸特布他林水溶液pH调节来控制硫酸根的含量，酸碱调节过程引入大量无机盐，由于硫酸特布他林良好的水溶性，且自身容易氧化，后处理较为繁琐，目前通用的蒸干溶剂后，用甲醇回流，降温析晶，高温条件极容易引起目标物的氧化，导致硫酸特布他林的收率和纯度不太理想。

发明内容

本发明的目的在于提供一种硫酸特布他林的制备方法，本发明所提供的方法后处理操作简单，所获得的产品纯度高、收率可观。