[发明专利]一种含泮托拉唑钠的冻干组合物

说明书

本发明提供一种含泮托拉唑钠的冻干组合物，该冻干组合物包含泮托拉唑钠单水合物的晶型，其分子式为C₁₆H₁₄F₂N₃O₄S·H₂O。本发明制备得到的冻干组合物引湿性低，稳定性好，具有高度的长期稳定性，有利于保持产品的质量。本发明还公开了制备冻干组合物的方法，本发明的制备方法简单，易操作，且能够制备得到引湿性低、稳定性好的泮托拉唑钠冻干组合物。

技术领域

本发明属于注射用冻干制剂领域，特别是一种含泮托拉唑钠的冻干组合物及其制备方法。

背景技术

泮托拉唑钠，化学名为5-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基-1H-苯骈咪唑钠盐，是一种新型的抗溃疡药，其直接作用于胃粘膜壁细胞，从而抑制胃酸分泌，适用于治疗胃溃疡、十二指肠溃疡等，临床主要用于闭塞综合征、血栓性静脉炎、毛细血管出血等。

据论文和专利报道，根据析晶溶剂和条件的不同，泮托拉唑钠有十余种不同的晶型，其中泮托拉唑钠的水合物有半水合物、单水合物、倍半水合物和二水合物。在这些水合物中，单水合物和倍半水合物分别收入《中华人民共和国药典》和欧美药典。《中华人民共和国药典》收载的为泮托拉唑钠的单水合物(C₁₆H₁₄F₂N₃O₄S·H₂O)，是国内企业主要研制的产品，1个泮托拉唑钠分子含有1分子结晶水；而美国药典和欧洲药典中收载的品种均为泮托拉唑钠倍半水合物(C₁₆H₁₄F₂N₃O₄S·1.5H₂O)。

泮托拉唑钠具有亚磺酰基苯并咪唑的化学结构，易受高温、光线、重金属离子、氧化性和还原性成分等多种因素的影响而不稳定。尤其在酸性条件时，泮托拉唑钠的化学结构可发生破坏性变化，外观上将出现变色和聚合现象。泮托拉唑钠的稳定性受产品的含水量和吸湿性的影响非常大，对原料药的影响因素试验结果显示，产品在75％的相对湿度条件下，引湿增重非常明显，在水分的影响下，产品降解加快，导致含量下降和有关物质升高。对比不同晶型的泮托拉唑钠发现，与无水物相比，其泮托拉唑钠水合物具有引湿性低、稳定性好的优势，因此目前国内外药企开发的泮托拉唑钠原料均为水合物。泮托拉唑钠单水合物具有较高的稳定性，但是其不能直接使用，只有将其制备成制剂产品才能使用。而注射剂是一种方便使用的制剂形式。

泮托拉唑钠注射剂采用冻干粉针的形式，以固体方式储存，以提高产品的稳定性，临用前加注射用水配制成注射液。尽管如此，受含水量和产品引湿性的影响，制剂还存在一定的稳定性隐患。按照目前冷冻干燥的一般工艺，所制得的冻干品基本上都是无定形态的无水物，难以得到更稳定的泮托拉唑钠水合物晶型，其稳定性相对于原料泮托拉唑钠单水合物严重下降；而产品中所含的水分多为游离水，对保持泮托拉唑钠的长期稳定性不利。

发明内容

本发明的目的在于提供一种含泮托拉唑钠的冻干组合物及其制备方法，以提高泮托拉唑钠注射剂的产品质量，提高其长期稳定性和使用安全性。

为实现本发明的第一个目的，本发明采用以下的技术方案：

一种含泮托拉唑钠的冻干组合物，所述冻干组合物包含泮托拉唑钠单水合物的晶型，其分子式为C₁₆H₁₄F₂N₃O₄S·H₂O。

优选地，制备所述冻干组合物的原料包括以下重量份数的物质：

泮托拉唑钠单水合物1、螯合剂0.025～0.04、赋形剂0～0.125；

所述冻干组合物的制备包括冻干用溶液的配制步骤和冻干步骤。