[发明专利]一种孟鲁司特钠颗粒组合物及其制备方法

说明书

本发明提供一种孟鲁司特钠颗粒组合物及其制备方法，该颗粒由孟鲁司特钠、填充剂、交联聚维酮、共聚维酮、硬脂酸镁和纯化水制备而成，本发明结合孟鲁司特钠本身的性质和制剂特点，充分利用交联聚维酮及共聚维酮的协同作用，在体外内以氢键作用有效保证溶出释放行为，保证了生物利用度，提高了服用安全性，同时本发明还公开了一种孟鲁司特钠颗粒的制备工艺，制备工艺简单易操作，适用于工业化生产。

技术领域

本发明涉及药物制剂技术领域,具体涉及一种孟鲁司特钠颗粒组合物及其制备方法。

背景技术

孟鲁司特(Montelukast)是由美国Merck公司开发的抗哮喘药，为选择性白三烯受体拮抗剂，于1998年2月获美国FDA批准上市，商品名为“Singulair”，上市剂型有薄膜衣片、咀嚼片及颗粒，规格分别为10mg、5mg、4mg，随后在加拿大、意大利、西班牙、瑞典、瑞士、德国、法国等71个国家上市。20世纪90年代末，默沙东公司的孟鲁司特片剂开始进入我国市场，商品名为“顺尔宁”，随后其口服颗粒(国药准字J20120044)、咀嚼片也陆续在我国上市，孟鲁司特钠颗粒剂适用儿童哮喘的预防和长期治疗，包括预防白天和夜间的哮喘症状，治疗对阿斯匹林敏感的哮喘患者以及预防运动诱发的支气管收缩。

根据BCS分类孟鲁司特钠属于Ⅱ类，为低溶高渗药物；International Journal ofPharmacertics 134(1996)59-70报道了孟鲁司特钠溶解度-pH曲线如图3所示。

从图3可知孟鲁司特钠在pH 3.0～6.8时药物的溶解度较低。从市售样品的说明书中可知 在健康青年中进行的临床研究显示孟鲁司特钠的半衰期为2.7-5.5h，吸收的主要部位在肠道， 而肠道内的pH值在3.0-6.8范围内，故保证孟鲁司特钠在吸收部位的溶解度是确保其生物利 用度关键所在。

专利WO2003035036A1中公布了市售品孟鲁司特钠颗粒剂的处方及制备工艺，采用流化床制粒方式，制备的颗粒疏松进一步提高孟鲁司特钠的溶解速度，保证体内生物利用度，但孟鲁司特钠在高温条件下容易与氧气发生反应，氧化杂质(亚砜)增加明显；为降低其氧化杂质，专利WO2009153305A2采用氮气作为流化床载气，避免了颗粒与氧气的接触，氧化杂质较少，但对设备要求较高，国内现有技术较难实现。

专利CN201510747141.4公开了一种孟鲁司特钠颗粒剂组合物及其制备方法，采用十二烷基二甲基氧化胺与甘草酸铵作为保护剂，虽然十二烷基二甲基氧化胺能对主药起到增溶作用，且生理毒性较小，但其作为人工合成表面活性剂，对人体特别是儿童胃肠道而言依旧存在安全隐患。

专利CN201310598573.4公开了一种孟鲁司特钠颗粒组合物及其制备方法，采用了羟丙纤维素和羟丙甲纤维素作为粘合剂，通过验证可知羟丙纤维素能使孟鲁司特钠颗粒中引入未知杂质，且随制备工艺变化而变化，对工艺的依赖性较强。

药物的溶解与结晶互为一对可逆反应，由于难溶性药物的结晶速度快，在较少量药物溶解时两个反应就达到了平衡，从而难溶性药物表现为溶出度低。提高难溶性药物溶出度可以从两个方面入手，一方面提高药物溶解速率，一方面降低结晶速率。氢键缔合技术能抑制难溶性药物重结晶，维持其过饱和状态，即降低药物的结晶速率，提高药物溶出度。共聚维酮是由乙烯吡咯烷酮与乙烯醋酸酯按一定比例形成的聚合物，其结构式如下式所示：

交联聚维酮含有吡咯烷酮环，为氢键受体；共聚维酮含有吡咯烷酮环以及乙烯醋酸酯基团，均为氢键受体。通过氢键的相互作用，两者都能提高难溶性药物溶出度，并且氢键能抑制难溶性药物重结晶，维持其过饱和状态，即降低药物的结晶速率，提高药物溶出度。