[发明专利]一种贝达喹啉的纯化及稳定晶型的制备方法

说明书

本发明涉及一种贝达喹啉的纯化及稳定晶型的制备方法。将拆分得到的贝达喹啉‑联萘酚磷酸酯盐用碱水游离掉拆分试剂后，用甲苯萃取、浓缩后得到油状物，加入酮搅拌溶解；再滴加醇和纯化水，搅拌均匀，析出贝达喹啉游离碱的粉末状晶体。本发明方法通过混合溶剂将贝达喹啉游离碱精制纯化，使杂质含量显著降低，达到了成品质量要求，且得到一种稳定的晶型，便于贮存及后续的成盐工序。本发明工艺操作简便，产品收率高，质量好，适合工业化生产。

技术领域

本发明涉及医药领域，具体涉及一种贝达喹啉游离碱的纯化及稳定晶型的制备方法。

背景技术

贝达喹啉(bedaquiline)由美国强生公司研发成功，是一种新型的二芳基喹啉类抗分枝杆菌药物，临床用于结核病治疗。其化学名为(1R,2S)-1-(6-溴-2-甲氧基-3-喹啉基)-4-二甲氨基-2-(1-萘基)-1-苯基-2-丁醇，结构式如下：

贝达喹啉是近四十年来批准上市的唯一抗结核病新药。强生公司用其富马酸盐制成口服固体制剂，商品名为斯耐瑞(Sirturo)，是一种新型的二芳基喹啉类抗分枝杆菌药物，通过抑制结核分枝杆菌ATP合成酶质子泵的活性，来影响结核分枝杆菌的ATP合成，从而发挥抗菌及杀菌作用，用于治疗成人耐多药肺结核(MDR-PTB)，适用于治疗成人(≥18岁)耐多药肺结核。

贝达喹啉对普通及耐药的结核分枝杆菌菌株均有同等的杀菌活性，与现有抗结核药物无交叉耐药，且对休眠菌同样有效。中国是全球结核病负担最重的国家之一，结核病患者数量超过500万人，仅次于印度，居全球第二。该药可为我国应对结核病这一严重公共卫生难题提供新的治疗选择，有望改善耐多药肺结核的治疗效果，满足耐多药肺结核患者临床治疗需求，降低我国结核病疾病负担。

贝达喹啉分子中有2个手性中心，合成工艺较复杂，工艺过程会产生多个工艺杂质及手性异构体。贝达喹啉与富马酸成盐得到的贝达喹啉富马酸盐在多种溶剂中溶解性较差，杂质难以通过精制除去。虽专利CN106316943对贝达喹啉富马酸盐精制工艺进行了报道，但按照该报道的方法进行了尝试，精制收率不高(60～80％)，且精制后杂质含量降幅不大。因此迫切需要摸索一种有效纯化贝达喹啉的方法，使成盐之前的贝达喹啉的杂质控制达到成品的水平。

由于贝达喹啉的富马酸盐难以精制，考虑将贝达喹啉纯化，使其杂质合格后再成盐。按照专利CN200680017475中对贝达喹啉游离碱析出方法的描述，多次实验尝试，用乙醇打浆处理游离的贝达喹啉油状物，析出固体容易成团，固体析出前后杂质除去不明显，纯度仅由96.5％提高至97.1％，HPLC显示有两个主要杂质难以除去。

发明内容

鉴于现有贝达喹啉纯化技术的缺陷，本发明所要解决的技术问题是提供一种贝达喹啉的纯化晶型的制备方法。通过本发明方法，析出贝达喹啉游离碱的粉末状晶体，分散状态好，析晶前后杂质除去效果明显，纯度由96.5％提高至99.7％，将单个最大杂质含量降低至0.1％以下，达到了成品的质量标准。

我们设计了系统的实验方案，通过对多个溶剂体系的筛选和纯化方法的条件摸索，我们惊奇的发现，使用合适的酮将游离出的贝达喹啉溶解，再滴加合适的醇和纯化水，析出贝达喹啉游离碱的粉末状晶体，分散状态好，析晶前后杂质除去效果明显。

本发明所述的贝达喹啉纯化方法如下：

1)将混旋的贝达喹啉与拆分试剂联萘酚磷酸酯在有机溶剂里成盐，然后分离出贝达喹啉-联萘酚磷酸酯盐；

2)将拆分得到的贝达喹啉-联萘酚磷酸酯盐用碱水游离掉拆分试剂后，用甲苯萃取、浓缩后得到油状物，加入酮搅拌溶解；

3)向溶液中滴加醇，搅拌,再滴加纯水；或者先向溶液中滴加纯水,搅拌,再滴加醇；

4)搅拌，析出贝达喹啉游离碱的粉末状晶体。